展望多肽药物的星辰大海！全球进入III期临床的多肽药物盘点

自1953 年Robert BruceMerrifield 合成第一个具有生物活性的多肽起，多肽类药物的研究发展迅猛。多肽一般是指少于100 个氨基酸通过肽键连接而成的化合物，其相对分子质量低于10 000。通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的肽，是多肽在医药领域的具体应用。

相对于一般的小分子化药，多肽药物具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相对于蛋白质药物，多肽具有稳定性相对较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势，质量控制水平也能接近于传统的小分子化药；在药物研发阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质、毒性等。总之，多肽药物很好的综合了小分子化药和蛋白质药物的优点。因此，许多医药企业加大了多肽药物的研发力度。

目前，全球获批的多肽类药物约180种。根据肽研社统计，2021 年全球多肽药物（包含胰岛素）TOP32 销售额为505.3 亿美元，格拉替雷、利拉鲁肽等多个重磅多肽药物的专利保护期陆续到期，推动全球多肽仿制药增长。根据沙利文预测，全球非胰岛素类的多肽药物市场规模有望从2020 年的357 亿美元升至2025年的622 亿美元，五年CAGR 达到12%。

为了窥见该领域未来一段时间内的发展动态，我们对目前处于III期临床的多肽药物进行汇总：

在研究靶点上，根据研究数量，依次是GLP-1R、insulin、gp100、HER2、NTCP、GLP-1、GLP-2、TYR、WT1、CaN；

在适应症上，主要集中在癌症、II型糖尿病、肥胖、干眼病、心力衰竭、皮肤溃疡、手术、I型糖尿病、新冠；

在研究企业上，根据布局药物数量，主要集中在Novo Nordisk、Eli Lilly、IO Biotech、Polyphor、Takeda、OncoTherapy Science、Novartis、Shionogi、Roche。

Cagrilintide是一种人胰淀素类似物，同源性84%，半衰期180小时，每周1次皮下注射。Semaglutide （司美格鲁肽）是一款长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。在一项随机、双盲、单中心I期临床研究中，纳入96名BMI 28-39.9kg/m2的健康成人受试者，随机接受不同剂量cagrilintide+司美格鲁肽2.4mg OW及安慰剂+司美格鲁肽2.4mgOW，结果显示cagrilintide与司美格鲁肽联合治疗安全性和耐受性良好，最大体重降幅17.1%。

Mazdutide（IBI362）是由礼来和信达生物共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），在同类产品中具有最优潜力。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。Mazdutide 通过结合和激活介导GLP-1R和GCGR，改善葡萄糖耐量并减轻体重；同时，还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。2022年10月，公司发表了在中国超重或肥胖受试者中的多次给药剂量递增的Ib期临床研究的高剂量队列结果，显示Mazdutide滴定至10 mg和9 mg耐受性良好，无受试者因不良事件退出研究；未发生严重不良事件和重度不良事件；最常报告的治疗期不良事件为胃肠道不良事件，绝大部分为轻度。

Asudemotide （S-588410）是一种含有五种人类白细胞抗原(HLA)-A*24:02-限制性表位肽的癌症肽苗，这些表位肽来源于五种癌症睾丸抗原(DEPDC1,MPHOSPH1, URLC10, CDCA1和KOC1)，用于化疗治疗，临床稳定的晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。在一项开放标签的国际2期试验中，招募了已完成≥4个周期一线含铂化疗且无疾病进展的UC患者。主要终点是12周时对≥1种多肽的细胞毒性t淋巴细胞(CTL)诱导率。结果显示，S-588410组的CTL诱导率为93.3%(p < 0.0001)；S-588410组抗肿瘤有效率为8.9%，观察组为0%;中位无进展生存期为18.1周，观察组为12.5周；中位总生存期为71.0周，观察组为99.0周。93.3% (n = 42/45)的参与者报告了最常见的治疗发生不良事件是注射部位反应。说明S-588410在接受一线铂基化疗的晚期或转移性UC患者中，表现出较高的CTL诱导率、可接受的安全性和适度的临床反应。

Apraglutide是新一代长效、强效、人工合成GLP-2类似物，正在开发用于治疗短肠综合征（SBS），SBS是由功能性小肠缺失导致的吸收不良性疾病，通常发生于慢性炎症性肠病（IBD）或急性事件（例如创伤、肠系膜梗塞、减肥手术或先天性异常）导致的广泛肠切除之后，部分最初诊断为肠功能不全的患者可由于进行性食物、液体吸收恶化最终导致SBS伴有慢性肠功能衰竭（SBS-IF）的发生。SBS-IF是存在显著医疗需求缺口的器官衰竭性疾病，患者需要借助肠外营养支持（PS）才能生存，程度最严重者每天接受PS的时间长达10-15个小时。Apraglutide旨在使患者通过增加肠道对液体、能量和营养的吸收来最大程度地减少PS负担。在2022 ASPEN上，公司公布了apraglutide治疗肾功能受损的SBS-IF患者的临床数据。结果显示，单次5mg剂量的apraglutide在健康受试者和严重肾病患者中的耐受性良好；与健康受试者相比，严重肾功能不全患者没有过度暴露apraglutide，无需进行剂量调整。

Galinpepimut-S （3D189）是一种靶向WT1（Wilms肿瘤蛋白）的的肿瘤治疗型疫苗，能够诱导的免疫应答具有识别和杀伤癌细胞的潜力，并能产生免疫记忆反应，可以清除体内残存的肿瘤细胞及加强机体对肿瘤细胞的免疫监察作用，有望在已经取得完全缓解或低肿瘤负荷的患者中延迟或阻止患者的疾病复发。2020年12月8日，思路迪医药从SELLAS Group获得galinpepimut-S在大中华区所有适应症的独家开发、生产及商业化权利。2022年4月，3D189已获得NMPA签发的药物临床试验批准通知书，用于开展评估该药品在血液肿瘤患者中的安全性和免疫原性的I期临床研究。

1、Ji L, Gao L,Jiang H, et al. Safety and efficacy of a GLP-1 and glucagon receptor dualagonist mazdutide (IBI362) 9 mg and 10 mg in Chinese adults with overweight orobesity: A randomised, placebo-controlled, multiple-ascending-dose phase 1btrial[J]. Eclinicalmedicine, 2022, 54: 101691.

2、Shimizu N,Hussain S A, Obara W, et al. A Phase 2 Study of S-588410 MaintenanceMonotherapy for Platinum-Treated Advanced or Metastatic UrothelialCarcinoma[J]. Bladder Cancer (Preprint): 1-14.

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