西湖大学新发现：肝脏雄激素受体调节胰高血糖素敏感性

▎药明康德内容团队编辑（来源：西湖大学）

胰高血糖素是一种由胰岛α细胞分泌的激素，与胰岛素作用相反，胰高血糖素被认为主要通过促进肝脏中的糖原分解和糖异生过程，提高血液中的葡萄糖浓度。然而，近年来的研究发现，胰高血糖素的作用远不止于此。它还参与脂肪分解代谢的调节，通过促进肝脏的甘油三酯分解，为糖异生提供底物和能量。尽管如此，胰高血糖素如何协调肝脏中的葡萄糖和脂质代谢的机制尚不完全清楚。

近日，西湖大学吴连锋团队在 Cell Reports 杂志发表了一篇题为“Non-canonical hepatic androgen receptor mediates glucagon sensitivity in female mice through the PGC1α/ERRα/mitochondria axis”的最新研究成果。该研究揭示了肝脏雄激素受体在小鼠胰高血糖素调节葡萄糖和脂质代谢中的重要作用及性别差异，并阐明了相关机制。

吴连锋团队一直以秀丽隐杆线虫和小鼠为模式动物开展研究。这项研究起始于对小小线虫的观察。二甲双胍在治疗2型糖尿病方面具有重要作用，并在预防癌症和抗衰老等其它方面也显示潜在功效。先前研究发现，二甲双胍（Met）能够在线虫中显著增加ACAD10的表达，从而抑制线虫的生长。因此，研究人员提出问题：是否存在作用与二甲双胍相似或更优的药物？为了解答这一问题，他们利用CeACAD10作为二甲双胍在线虫中的报告基因，进行了大规模筛选，以鉴定能够激活CeACAD10的药物。筛选结果表明，雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺（Enz）能够显著激活CeACAD10的表达。

▲在线虫中雄激素受体抑制剂能够模拟二甲双胍作用（图片来源：原始论文[1]）

研究进一步发现，雄激素受体抑制剂在小鼠原代肝细胞中能显著降低胰高血糖素（GCG）诱导的糖异生。然而，这些药物无法在小鼠中复制二甲双胍对血糖的控制作用。随后的研究表明，化学抑制或遗传敲除雄激素受体不仅能够阻碍胰高血糖素导致的血糖上升，还能削弱胰高血糖素对肝脏脂质水平的调节作用。这些结果表明，雄激素受体在胰高血糖素的信号调节中发挥关键作用。

▲抑制雄激素受体削弱胰高血糖素对糖脂代谢的影响（图片来源：原始论文[1]）

在检测雄激素受体水平时，研究人员惊讶地发现，雌性小鼠来源的肝细胞和肝脏组织中雄激素受体的表达均比同龄的雄性小鼠高3到4倍。此外，雌性小鼠在给予胰高血糖素刺激后，其血糖和肝脏脂质水平的变化也更为显著。这些发现表明，肝脏雄激素受体在胰高血糖素性别特异敏感性的决定中起着重要作用。

▲肝脏雄激素受体的表达水平决定胰高血糖素的敏感性（图片来源：原始论文[1]）

为了研究雄激素受体调控胰高血糖素作用的机制，研究人员对分离的原代肝细胞进行了雄激素处理。结果发现，虽然雄激素可以激活雄激素受体，但并未增强胰高血糖素的作用，表明雄激素受体介导的胰高血糖素信号调节可能不依赖于经典雄激素作用通路。进一步的转录组测序显示，转录因子雌激素相关受体（ERRα）介导了雄激素受体对胰高血糖素功能的调节。雄激素受体通过促进共激活因子PGC1α与ERRα的相互作用，进而激活ERRα，促进下游脂肪酸氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化相关基因的转录，从而促进糖异生过程。

▲雄激素受体通过PGC1α/ERRα调节能量代谢和糖脂代谢基因表达（图片来源：原始论文[1]）

临床上已发现，男性非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率高于女性。而胰高血糖素信号受损会增加2型糖尿病患者患脂肪肝的风险，携带 AR 突变的患者脂肪肝患病率也较高[7]。然而，这些情况中脂肪肝患病率增高的机制尚不清楚。本研究揭示了肝脏雄激素受体在胰高血糖素作用中的功能及其对性别差异的敏感性，并阐明了其背后的分子机制。这些发现不仅加深了对胰高血糖素调控脂质代谢机制的理解，还为肝脏雄激素受体作为未来脂肪肝干预的潜在靶点提供了重要理论参考。

题图来源：123RF

原始论文：

[1]Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity. Cell Reports Medicine (2025). DOI：10.1016/j.xcrm.2024.101913