Cell Reports 2024年度最佳论文集上线！

花生四烯酸抑制NLRP3炎症小体：禁食减轻全身性炎症的新机制

慢性代谢性炎症综合症的典型特征是血清白介素（IL)-1β水平升高、NLRP3炎症小体活性增强以及全身性炎症反应。然而，这些现象的具体机制尚未完全明了。研究发现，禁食状态下，血浆中的IL-1β水平较正常进食时明显降低，而脂质花生四烯酸（AA）水平则显著升高。通过对NLRP3刺激的小鼠巨噬细胞进行脂质分析，研究者发现AA的产生增加，并伴随出现了NLRP3依赖性的类花生酸标志物。当使用非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制环氧化酶时，虽然类花生酸的生成受到抑制，但花生四烯酸的合成未受影响，并且NLRP3激活时产生的IL-1β和IL-18也显著减少。进一步研究表明，花生四烯酸能够抑制人体和小鼠巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活性，其机制是通过抑制磷脂酶C活性，减少JNK1的激活，进而抑制NLRP3的活性。该研究表明，花生四烯酸作为NLRP3炎症小体的重要生理调节因子，揭示了禁食如何缓解全身性炎症，并为非甾体抗炎药的作用机制提供了新的解释。

饥饿竟能抗炎！投射特异性AgRP脑回路将抗炎效果传递到外周

热量限制具有抗炎作用。然而，导致饥饿状态下（热量缺乏时）炎症减少的具体生理机制仍不清楚。通过小鼠外周炎症损伤模型，我们发现，食物剥夺能够减轻损伤后出现的水肿、温度升高和细胞因子反应。饥饿状态下的抗炎效果比非甾体抗炎药更为显著。这一抗炎作用在大脑中通过营养感知的下丘脑AgRP（黑色素瘤相关蛋白）神经元的活动得以再现。进一步研究发现，投射到下丘脑室旁核的AgRP神经元能迅速且强烈地减轻炎症，并在饥饿的抗炎作用中发挥主要作用。完整的迷走神经传出信号对于饥饿的抗炎作用至关重要，这表明大脑到外周的路径参与了炎症的减少。综上所述，这些数据揭示了下丘脑AgRP神经元通过一个强大的抗炎通路来减少炎症的发生。

植物光敏色素B通过相分离抑制光敏色素互作因子PIF7活性

对光线变化敏感的植物能够感知光照环境的变化，并在周围有植物遮荫时启动避荫反应。PIF7是一个重要的调节因子，负责将遮荫信号整合到植物的转录网络中。尽管PIF7在遮荫条件下的调节机制已有较多研究，但在白光条件下抑制PIF7活性的机制仍不明确。在这项研究中，我们发现PIF7能够在细胞核中形成包含相分离液滴状凝聚物的核小体。光敏色素B（phyB）随后与去磷酸化的PIF7结合，促进其在白光下形成凝聚态。phyB-PIF7凝聚物进一步抑制PIF7的DNA结合活性。然而，在遮荫条件下，phyB的失活导致phyB-PIF7凝聚物的解离，使得未结合的PIF7能够促进遮荫诱导基因的转录。这一通过相分离实现的可逆转录凝聚现象，为植物提供了一种灵活的基因调控机制，以便适应周围的环境。

ISG15修饰：DNA感应中STING活性调控的新发现

人体通过cGAS-STING信号通路识别人体免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的DNA。这个过程的信号转导和调控是通过蛋白质翻译后修饰实现的。我们发现，cGAS-STING介导的HIV-1识别需要干扰素刺激基因15（ISG15）。当ISG15缺失时，STING无法有效识别HIV-1，且无法启动STING激动剂诱导的抗病毒反应。外界刺激作用下，STING在多个位置（包括K224、K236、K289、K347、K338和K370）发生ISGylation（ISG15修饰）。当抑制K289位点的ISGylation时，STING的寡聚化过程受阻，导致类型I干扰素的生成减少。值得注意的是，去除STING的ISGylation修饰能够缓解婴儿期发病的STING相关血管病（SAVI）的功能增强表型。分子建模结果表明，K289位置的ISGylation在STING的寡聚化中起着重要调节作用。总体来说，我们的研究表明，K289位置的ISGylation对于STING激活至关重要，且在病毒DNA识别和自身免疫反应中起着关键调控作用。

阿尔茨海默病中肠道微生物代谢物与GPCR组的多组学全景系统解析

肠道微生物代谢物的变化与阿尔茨海默病（AD）密切相关，但哪些宿主受体能够感知并响应这些代谢物仍不完全明确。在这项研究中，我们建立了一个系统生物学框架，结合机器学习和多组学方法，识别了肠道微生物代谢物与非嗅觉G蛋白偶联受体（即‘GPCR组’）之间的分子关系。我们分析了109万个代谢物-蛋白质对，涵盖了408个人类GPCR和335种肠道微生物代谢物。通过遗传学导出的孟德尔随机化分析和人脑转录组与蛋白组数据的整合，我们发现孤儿GPCR（例如GPR84）可能是阿尔茨海默病的潜在药物靶点，并且三角藿烯可以实验性地激活GPR84。我们还发现，苯乙胺和胍胺能够显著减少阿尔茨海默病患者诱导多能干细胞衍生神经元中的tau蛋白过度磷酸化（p-tau181和p-tau205）。这项研究展示了一种系统生物学框架，能够揭示肠道微生物群在阿尔茨海默病及其他复杂疾病中的GPCR靶点，若能广泛应用，将具有重要的临床意义。

Hippo信号通路：在发育与再生中的关键作用

Hippo信号通路是多细胞生物中调控生长的核心机制。它通过整合多种机械、化学和压力信号，调控细胞的增殖、存活、分化以及力学特性，从而影响器官的发育、稳态和再生。因此，深入了解Hippo通路的调控和功能，为再生医学中的新型治疗方法开发提供了巨大潜力。在这篇文章中，我们讨论了哺乳动物Hippo信号网络的分子架构研究的最新进展，回顾了该通路的调控信号和功能输出，并讨论了Hippo信号在发育和再生中的作用。

人类iPSC衍生的肾集合管类器官模型揭示了常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中的囊肿形成机制

在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中，肾囊肿病变主要源自肾集合管（CD）。然而，人类细胞来源的CD囊肿模型仍然缺乏。尽管之前的研究已通过人类诱导多能干细胞（hiPSCs）生成了体外肾小管囊肿模型，但尚未发现有效的ADPKD治疗药物。在这项研究中，我们通过建立hiPSC衍生输尿管芽尖细胞的扩增培养（这些细胞是形成CD的胚胎前体），成功推动了CD类器官的发育进程，且发现由PKD1突变hiPSC所产生的的CD类器官都会自发发展出多个囊肿，从而为囊肿形成提供了机制上的见解。此外，我们还发现视黄酸受体（RAR）激动剂作为候选药物，能够抑制体外囊肿的形成，并在ADPKD小鼠模型中验证了其治疗效果。因此，我们的体外CD囊肿模型有助于深入理解该疾病的机制并推动ADPKD药物的发现。

利用单细胞空间多组学分析揭示免疫治疗耐受性肿瘤微环境的“致命弱点”

免疫治疗耐受仍然是癌症治疗中的一大挑战，往往导致疾病进展和死亡。我们通过使用CITE-seq技术和40重PhenoCycler组织成像技术，对来自转移性黑色素瘤患者的肿瘤进行了纵向的多模态单细胞分析，这些患者分别表现出先天性抗性、获得性抗性或对免疫疗法的响应。我们建立了一种多模态整合工具包，能够将转录组特征、细胞表面标记物和空间信息结合起来，深入分析肿瘤的特点。通过纵向分析，我们识别出一种被称为“免疫奋战型”的肿瘤微环境，特征为肿瘤周围的淋巴细胞聚集和肿瘤内T细胞浸润较少，且在治疗后发现有MITF、SPARCL1和CENPF阳性黑色素瘤亚群的出现。淋巴细胞中B细胞相关的分子标记物富集与较好的预后相关。这些发现为肿瘤微环境细胞相互作用的建立和空间结构的分子组成提供了新的见解，可能为未来的肿瘤治疗干预提供重要线索。

GLP-1与GIP受体通过不同的β-arrestin 2依赖性通路调控胰岛β细胞功能

胰高血糖素样肽1（GLP-1R）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIPR）受体是参与调节血糖稳态的G蛋白偶联受体。在糖尿病等代谢疾病中，人类胰岛的β-抑制蛋白2（ARRB2）水平降低。在小鼠β细胞中生理剂量GLP-1的条件下，ARRB2部分通过cAMP/PKA信号通路，抑制胰岛素分泌，而在药物剂量下，ARRB2的作用则需要激活细胞外信号调节激酶（ERK）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。相比之下，GIP通过增强胰岛素分泌的作用需要ARRB2，且这一过程不涉及cAMP/PKA或ERK信号通路，但会介导GIP诱导的F-actin解聚。最后，双重GLP-1/GIP激动剂tirzepatide则不依赖ARRB2来增强胰岛素分泌。因此，我们发现ARRB2在调节GLP-1R和GIPR信号中的作用各不相同。我们重点讨论了其在生理状态下的作用及在糖尿病等病理情况下表达下降的可能功能后果，以及评估激动剂（偏向性/双重激动剂）信号通路对治疗的重要性。

微生物群驱动应激肠道中色氨酸代谢的昼夜节律

慢性压力会破坏肠道菌群-肠道-大脑轴功能，导致色氨酸代谢紊乱、肠道屏障功能受损和昼夜节律失调。然而，急性压力对肠道的影响及其如何受到昼夜生理变化的影响知之甚少。我们使用无菌小鼠和抗生素去除小鼠研究了肠道菌群依赖的色氨酸代谢波动，如何在基线状态和急性压力反应中改变肠道屏障功能。盲肠代谢组学分析发现色氨酸代谢对15分钟的急性压力反应最为敏感，而高通量宏基因组分析则揭示了大多数具有节律性的细菌物种都能代谢色氨酸。我们的研究表明，肠道对急性压力的反应依赖于一天中的具体时间和肠道菌群，且在回肠中表现出压力引起的功能变化，在结肠中则观察到色氨酸代谢的改变。