1.复旦大学的研究团队发现神经元表面蛋白FAM171A2是α-syn纤维内吞的关键受体。
2.通过对大量基因分析，研究团队发现FAM171A2基因的多个变异与帕金森病风险显著相关。
3.在帕金森病患者的中脑和脑脊液中，FAM171A2蛋白水平显著升高，且与α-syn纤维的聚集程度呈负相关。
4.为此，研究团队开发出能阻断FAM171A2与α-syn纤维互作的小分子药物benncentinib。
5.动物实验显示，脑室内注射benncentinib显著减少了α-syn纤维的神经元内吞，但该药物目前尚不能直接用于临床。
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帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是全球第二大神经退行性疾病，以运动障碍和认知功能衰退为主要特征。其核心病理是大脑中异常聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）形成的纤维状结构（α-syn fibrils）。这些纤维通过类似“朊病毒”的机制在大脑区域间传播，导致多巴胺能神经元死亡。
近期，复旦大学这篇论文首次揭示了神经元表面蛋白FAM171A2是α-syn纤维内吞的关键受体，并开发出能阻断该过程的小分子药物。
FAM171A2这个靶点
研究团队通过大规模基因分析发现，FAM171A2基因的多个变异与帕金森病风险显著相关（图1A）。在帕金森病患者的中脑和脑脊液中，FAM171A2蛋白水平显著升高，且与α-syn纤维的聚集程度呈负相关（图1G）。这意味着，FAM171A2的表达越高，患者脑内α-syn的异常沉积越严重。
A 显示了FAM171A2基因变异与PD风险之间的关联。 B PD样本中FAM171A2的表达明显高于健康对照组。 C 定量分析PD患者中FAM171A2的水平。 D PD患者和对照组的CSF中的FAM171A2水平的点杂交图。 G FAM171A2与脑脊液中总a-syn量(G)、阈值时间（TTT）相关的散点图 E 提供了PD患者和正常对照组FAM171A2含量的密度分析。 F PD患者的CSF中FAM171A2与α-synuclein水平之间的相关性。
进一步实验表明，FAM171A2通过其胞外结构域（Domain 1）与α-syn纤维的C端直接结合（图4D-E，），结合强度比单体α-syn高1000倍以上！这种高选择性使得FAM171A2能精准识别并“捕获”致病性纤维，而非正常α-syn。
A：FAM171A2和α-syn PFFs在细胞表面的结合及内化过程。 B：验证两者在N2a细胞中的相互作用。 C：验证两者在PD患者的样本中结合，在健康对照样本中则未观察到结合。 D：FAM171A2的第1结构域对于α-syn PFFs的摄取是必需的。 E：第1结构域与α-syn PFFs之间的亲和力较高 F和G：第1结构域与α-syn的C末端区域发生相互作用。 H：进一步验证了两者结合是通过C末端区域进行的。
整体上来说，这个靶点比之前的靶点，比如低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），更加局部和直接，可以减少全身副作用。
潜在的药物
团队通过虚拟筛选发现抗癌药物benncentinib能竞争性结合FAM171A2的Domain 1，阻断其与α-syn纤维的互作（图5C）。动物实验中，脑室内注射benncentinib显著减少了α-syn纤维的神经元内吞（图5H-J），且未观察到明显毒性。
A：药物与FAM171A2及α-syn结合位点的结合能。 B：bemcentinib的化学结构。 C：bemcentinib在抑制第1结构域与α-syn PFFs结合方面的活性曲线。 D：bemcentinib结合后使α-syn的C末端区域发生显著的化学位移变化。 E：C末端区域变化后，显示其与FAM171A2的相互作用受到了抑制。 F：bemcentinib对内吞的抑制效果 H：经过7天bemcentinib处理后α-syn PFFs-488的内吞情况。 I：定量α-syn PFFs-488阳性、TH阳性神经元的比例。 J：定量α-syn PFFs-488的相对荧光强度。
不过benncentinib并不能直接用于临床，因为它穿越血脑屏障的能力较弱，现在是通过脑室内注射给药，所以需要研发新的小分子药物；另外还需要观察长期抑制FAM171A2是否影响神经元正常功能。
所以道阻且长，发现个靶点是个巨大的进步，能不能真的有临床意义，还不好说。——即使最后没有临床意义，这种研究也是有价值的，不能要求探索性研究全都有实用价值