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维生素D在骨代谢和钙稳态的调节中发挥着重要的作用。近年来发现，众多器官和组织存在维生素D受体，提示维生素D具有更广泛的生理学功能，包括调节神经传导、神经保护和神经免疫调节等。
例如，维生素D受体广泛分布于前额叶皮层、扣带皮层和边缘系统。维生素D参与神经递质的合成、释放和调节，与认知和情绪密切相关。已有大量研究显示，体内维生素D水平较低时，个体更容易出现抑郁焦虑症状。
此外，维生素D还有可能通过影响5-羟色胺的合成，对SSRIs类抗抑郁药的疗效产生影响。
5-羟色胺由色氨酸产生。调节中枢神经系统5-羟色胺水平的三种关键酶/转运蛋白包括色氨酸羟化酶2（TPH2）、5-羟色胺转运蛋白（SERT）、单胺氧化酶-A（MAO-A）。5-羟色胺的合成包括两步：色氨酸被TPH羟基化为5-羟色氨酸（5-HTP），此为初始限速步骤；5-HTP经芳香族氨基酸脱羧酶脱羧生成5-羟色胺。
维生素D对TPH2、SERT、MAO-A的活性均有影响。例如，5-羟色胺神经元内的维生素D活性代谢产物，即1,25(OH)2D，可显著诱导TPH2的活性。维生素D还可通过控制TPH1和TPH2基因的转录，在调节中枢和外周血5-羟色胺水平方面发挥重要作用。图1总结了维生素D与5-羟色胺的关系，包括增加5-羟色胺的生成（TPH2），减少5-羟色胺的再摄取，以及减少5-羟色胺的降解。
图1 维生素D与5-羟色胺的关系
SSRIs抑制突触间隙5-羟色胺再摄取，增加5-羟色胺对突触后5-羟色胺受体的刺激，从而发挥治疗效应。一些研究表明，联用维生素D与使用SSRIs的患者的临床改善情况显著相关，尤其是那些存在维生素D缺乏的患者，为维生素D作为SSRIs潜在「增效药物」的可能性提供了支持。
例如，一项2013年发表的随机双盲安慰剂对照研究共纳入了42名抑郁症患者，将其分入氟西汀+安慰剂组和氟西汀+维生素D（1500 IU）组，治疗8周，在第2、4、6、8周评估疗效。结果显示，自第4周开始，氟西汀+维生素D组患者的抑郁症状改善即显著优于单用氟西汀。然而，如果以血清25-(OH)D水平<30 ng/ml作为维生素D缺乏的标准，则该研究中95%的受试者存在维生素D缺乏。
一项2020年发表的随机双盲安慰剂对照研究中，46名存在维生素D缺乏的抑郁症患者被随机分入常规治疗+安慰剂组或常规治疗+单次肌注补充维生素D组，治疗12周。研究结束时，补充维生素D组患者抑郁症状、生活质量及总体病情严重度的改善均显著优于安慰剂组。
另一项2022年发表的随机双盲安慰剂对照研究中，59名血清25-(OH)D水平＜20 ng/ml的抑郁症患者被随机分入灵活剂量（10-20 mg/d）艾司西酞普兰组+安慰剂组或艾司西酞普兰+维生素D补充剂组，治疗12周，在第4、8、12周评估疗效。整个研究期间，维生素D补充剂组与安慰剂组在各个疗效终点上无显著差异，不除外与艾司西酞普兰治疗的天花板效应有关。然而，维生素D补充剂组患者的艾司西酞普兰剂量较安慰剂组患者低4 mg/d，维生素D水平正常患者的艾司西酞普兰剂量同样较维生素D缺乏的患者低4 mg/d。换言之，维生素D缺乏可导致患者需要更高剂量的抗抑郁药，而补充维生素D或可逆转这一现象。
此外，尽管无法确定因果关系，但的确有很多证据一致显示，长期使用SSRIs可能与骨健康状况不佳有关，如骨密度下降。维生素D恰好可以促进骨骼健康，且其他方面的耐受性也总体良好。
据推测，尽管无法替代SSRIs在抑郁症治疗中的角色，维生素D有望通过一系列机制（如影响TPH2、SERT、MAO-A活性）助推SSRIs增加5-羟色胺浓度，提供更快、更强的抗抑郁效果。未来有必要开展更多方法学严谨的纵向研究，以补齐当前证据中的缺口，最终将维生素D有机纳入精神科临床实践。