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衰老是男性生育能力下降的主要决定因素，通过多种机制表现出来，包括细胞功能障碍、疾病易感性增加和生殖内分泌功能改变。值得注意的是，男性生殖衰老可引发类似更年期或迟发性性腺机能减退的症状。尽管组织学研究已经注意到人类、非人类灵长类动物、小鼠和果蝇的衰老相关睾丸变化，但随着个体年龄的增长，人类睾丸细胞类型如何对衰老做出反应仍不明确。

2025年3月3日，中国科学院动物研究所的郭靖涛团队在《Nature Aging》杂志上发表了题为“Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan”的文章。该研究生成了来自35个年龄在21至69岁之间的个体的214,369个单细胞转录组数据集，揭示了两波与衰老相关的睾丸变化。

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研究人员从不同年龄段的男性尸体器官捐献者中收集了35个具有一致转录活性的人类睾丸组织，并进行了单细胞测序。每个细胞平均有2318个基因被检测到，体细胞和生殖细胞被分为14个亚聚类，包括未分化的精原细胞、分化精原细胞、早期初级精母细胞、晚期初级精母细胞、圆形精子细胞、延长精子细胞、支持细胞、睾丸小管周细胞、睾丸间质细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和B细胞。

第一波变化：发生在30多岁的供体中，表现为肾小管周细胞基底膜厚度增加，标志着衰老的启动状态。

第二波变化：发生在50多岁时，睾丸细胞出现功能性变化，包括间质细胞中的类固醇代谢和巨噬细胞中的免疫反应改变。进一步分析显示，特别是45岁以后，体重指数（BMI）对生精能力有显著影响。

研究发现，在不同的睾丸体细胞类型中存在免疫反应相关基因，这些基因可能影响睾丸衰老时钟中年龄预测的准确性，并可能作为预测男性生育力年龄相关下降的标记。通过对不同年龄段的差异基因表达（DEGs）进行定量分析，研究人员发现从20多岁到60多岁，每种体细胞类型中基因表达的年龄相关变化具有显著相似性。

GO分析显示，免疫反应途径中的DEGs显著上调，而显著下调的DEGs主要与细胞特异性途径相关，如胰岛素反应、Notch信号、伤口愈合、凋亡过程和缺氧反应。这些发现强调了衰老过程中基因表达变化的一致模式。

30多岁供体：睾丸小管周细胞的DEGs数量最多。

50多岁供体：支持细胞、间质细胞、内皮细胞和巨噬细胞的DEGs数量显著增加。

睾丸体细胞类型的变异系数分析显示了显著的年龄相关差异，大多数细胞类型在50多岁的个体中表现出明显的变化，除了睾丸小管周细胞在30多岁的个体中表现出主要变化，这可能导致睾丸衰老过程中后期的细胞功能障碍。

对不同供体的未分化精原细胞数量的初步分析显示，随着年龄的增长，未分化精原细胞数量显著减少。定量和统计分析表明，精原细胞的数量在30多岁时增加，在50多岁时减少，表明精原细胞的数量发生了显著的年龄相关变化。

身体质量指数（BMI）和生活方式因素在睾丸功能中具有重要作用。为了阐明BMI与生育力之间的相关性及其与年龄的相互作用，研究人员分析了捐献者的体质情况，发现BMI水平较高的供体表现出精子细胞数量减少，尽管仍然能够生育后代，但可能会导致低生育力。

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总之，这项研究阐明了睾丸衰老过程中的分子变化及其与体重指数的关系，为未来的研究提供了基础，并提供了潜在的诊断标记和治疗靶点。希望这些研究成果能够推动更多关于男性生殖健康的研究，并为公共卫生部门提供更多有效的防控措施，帮助更多人受益于科学的进步和健康的恢复。

参考

Cui, L., Nie, X., Guo, Y. et al. Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00824-2