近年来，随着对病毒感染与肿瘤发生关系研究的深入，科学家们开始探索病毒感染是否与肺癌的发生和发展存在关联。然而，既往研究多集中在西方人群，缺乏对亚洲人群尤其是中国人群的全面分析。最近发表在《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》上的一项研究，通过对中国28个省份973例肺癌患者的病毒筛查及全基因组测序分析，填补了这一空白，为肺癌病因学研究提供了重要的科学证据。
中国肺癌患者病毒病原体筛查：填补亚洲人群研究空白
肺腺癌在非吸烟者中发病率较高，其病因尚不明确。虽然病毒感染与多种肺部疾病相关，既往研究也有部分研究推测，病毒等微生物感染可能与肺癌发生相关，但此前的研究多基于西方人群，缺乏针对亚洲人群的大规模证据。因此，本研究旨在通过大规模的全国性队列研究，筛查中国肺癌患者中常见的病毒病原体，并通过全基因组测序（WGS）进一步探索潜在的病毒病原体。
创新方法：双队列研究破解技术局限
团队采用多重基因组学技术，建立覆盖全国的创新研究框架。研究团队设计了两个独立的队列研究，结合大规模流行病学数据和深入的基因组分析。研究共纳入来自中国28个省份的973名肺癌患者，其中890名为肺腺癌患者，83名为肺鳞癌（LUSC）患者。研究团队采用基于HaploX DNA的二代测序（NGS）技术，针对680个癌症相关基因及三种常见病毒（Epstein-Barr病毒[EBV]、乙型肝炎病毒[HBV]和人乳头瘤病毒[HPV]）进行筛查。此外，研究还纳入了24名接受WGS和RNA测序的肺腺癌患者，以全面分析病毒在正常组织和肿瘤组织中的分布。
关键发现：病毒致癌假说受挑战
在第一个队列中，EBV在肺腺癌患者中的检出率为1%，主要集中在广东、广西、湖南和四川等省份。而在肺鳞癌患者中，EBV的阳性率高达13%。值得注意的是，研究未发现其他常见病毒（如HPV和呼吸道合胞病毒）与肺腺癌存在关联。
在第二个队列中，通过WGS检测到96种病毒片段，其中EBV和巨细胞病毒（CMV）最为常见。然而，经过严格筛选后，未发现任何病毒在正常组织、肿瘤组织和淋巴结转移组织中存在显著差异，表明这些病毒可能并非肺腺癌发生和发展的关键因素（图1）。
图1.在LUAD中检测病毒。（A）条形图显示了中国28个省份感染EBV的LUAD和LUSC患者的分布情况。饼图显示了中国每个省份LUAD和LUSC与EBV病毒感染并存的病例比例。（B）热图显示了WGS或RNA-seq在队列2中检测到的不同病毒类型的PMR，一个样本的淋巴结数据无法读取。红色、黄色和蓝色圆点分别代表转移（M）、邻近的正常组织（N）和原发性肿瘤组织（T）。EBV：爱泼斯坦-巴尔病毒；HAdV：人类腺病毒；HECV：人类肠道冠状病毒；HHV：人类疱疹病毒；HIV：人类免疫缺陷病毒；HPV：人类乳头瘤病毒；LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鳞状细胞癌；PMR：每百万读数；WGS：全基因组测序；RNA-seq：RNA测序。
病毒低检出率与病毒致癌关联的再审视
本研究是首次对中国肺癌患者，尤其是对肺腺癌患者进行的大规模病毒筛查的研究，覆盖了广泛的地理区域和人群。研究结果表明，EBV在肺腺癌中的检出率极低，且未发现其他常见病毒与肺腺癌存在显著关联。尽管EBV在某些地区流行，但其在肺腺癌中的低检出率和低丰度表明，EBV可能仅是偶然感染，而非肺腺癌的主要致癌因素。这一发现为理解肺腺癌的病因提供了新的视角，也为未来的病毒与肿瘤关系研究提供了重要参考。
挑战与展望
该项研究仍然存在局限性，如NGS技术的覆盖范围有限，以及WGS队列样本量较小可能导致的选择偏差。未来需要更大规模的WGS数据集和更广泛的人群研究，以进一步探讨病毒感染与肺癌的关系。此外，研究还提示，未来的研究需要开发超灵敏检测技术，探索低丰度病毒的潜在作用，纳入更多癌前病变和健康肺组织样本，以全面评估病毒感染在肺癌早期发生中的潜在作用。
尽管我们的研究提供了重要的临床数据，但仍存在一定的局限性。首先，NGS检测的病毒覆盖范围较为有限，尚未能全面覆盖所有可能的病毒类型。其次，尽管全基因组测序提供了更广泛的病毒检测，但样本量较小，可能无法代表全体患者群体。因此，未来需要进行更大规模的队列研究，以进一步验证病毒在肺癌中的作用。
另外，虽然本研究未能发现病毒在肺癌中的直接致癌作用，但这并不意味着病毒在其他癌症类型中的作用可以忽视。随着病毒研究技术的不断发展，未来的研究需要开发超灵敏检测技术，纳入更多癌前病变和健康肺组织样本，以全面评估病毒感染在肺癌早期发生中的潜在作用，揭示病毒在肿瘤微环境中的潜在作用，特别是在肿瘤免疫逃逸、肿瘤细胞转移等方面的贡献。
How to cite: Chen Z, Liang P, Xu H, et al. Screening for viruses in lung adenocarcinoma in China. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024;2:197-199. doi: 10.1016/j.pccm.2024.05.001.
作者介绍
通信作者：梁文华
教授、主任医师、博士生导师。广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合诊疗病区主任，横琴医院副院长。国家优秀青年基金获得者（肿瘤学），人民网“国之名医·青年新锐”。国家呼吸疾病重点实验室肺癌学组副组长，国际肺癌研究协会（IASLC）成员。Transl Lung Cancer Res杂志副主编，《中华医学杂志》英文版通讯编委。主攻肺癌的综合诊疗及临床转化研究，曾于国际顶尖期刊NEJM，J Clin Oncol，Lancet Oncol，BMJ，Cancer Cell等发表300余篇论文，总被引超过3万次，H指数46。2020年国家科技进步一等奖创新团队、2018年中国科技进步二等奖主要完成人之一。连续多年入选斯坦福-爱思唯尔全球前2%科学家年度及终身影响力排行榜。
通信作者：何建行
教授、博士生导师。广州医科大学附属第一医院胸外科、器官移植科、肿瘤科带头人。国家呼吸医学中心主任，广州呼吸健康研究院院长，美国外科学院、英国皇家外科学院Fellow。全球首创无管自主呼吸的气道手术，针镜手术，异位心肺联合移植等移植新技术：亚洲首例同种异体气管移植术；国内首例全胸腔镜肺癌根治术等。创新及发展了胸外科 “无管”微创技术系统。在NEJM、Lancet等国内外知名杂志发表论文430篇（IF>30分23篇；IF>10分52篇），总IF>2,800分，入选爱思唯尔终身影响力排行榜。获国家科技进步一等奖、二等奖等4项国家级奖项，何梁何利奖、树兰医学奖等多项殊荣。并获中华医学会、中国抗癌协会科技奖、华夏医学科技奖、医院协会一等奖等20余项省部级奖项。
供稿：陈柱星；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原
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