▎药明康德内容团队编辑

Vepdegestrant是一款潜在“first-in-class”的口服PROTAC降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体（ER）。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗经治ER阳性、HER2阴性乳腺癌。在这项名为VERITAC-2的临床试验中，在携带ESR1突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者群体中，vepdegestrant与活性对照相比，为患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著并具有临床意义的改善。这些患者在此前接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病出现进展。在携带ESR1突变的患者群体中，患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%（风险比低于0.60）。在包含未携带ESR1突变患者的意向治疗（ITT）患者群体中，PFS的改善未达到统计显著标准。

次要终点总生存期（OS）数据目前尚不成熟，仍需要研究继续评估。VERITAC-2的详细结果将在今年晚些时候的医学会议上报告，这些数据将与全球监管机构分享，潜在支持递交监管申请。

“PROTAC降解剂的首个3期数据的发布是一项重大成就。这些数据表明，vepdegestrant有望为数以千计患有转移性乳腺癌且肿瘤携带1型雌激素受体（ER1）突变的患者带来临床上具有意义的疗效，”Arvinas董事长、首席执行官兼总裁John Houston博士表示。“我们要感谢参与此次试验的患者和研究者，并期待与监管机构分享这些数据，我们也将在2025年的医学会议上进一步展示这一成果。”

说到PROTAC分子的历史，还要追溯到Arvinas公司的联合创始人，耶鲁大学的Craig Crews教授，在2001年发表的一篇具有里程碑意义的论文。研究人员设计了一种人造双功能性分子，它的一端能够结合目标蛋白，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种分子能将目标蛋白拉到E3连接酶附近，让E3连接酶给目标蛋白打上泛素标签，标记它们送入细胞的蛋白酶体系统进行降解。

“未来，这一方法有望用于让蛋白出现有条件失活，以及降解导致疾病的蛋白。”该论文的摘要里写道。这一分子也被命名为蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），缩写为Protac-1。

在2008年，Crews教授团队的科学家更近一步，开发出一种双功能小分子药物。这款小分子的一端可选择性结合雄激素受体，另一端结合叫做MDM2的E3连接酶。这种能够靶向蛋白进行降解的双功能分子也被命名为PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我们如今常用来指代靶向蛋白降解疗法的“PROTAC”正是由此而来。

2013年，Crews教授联合创办了Arvinas公司，加速推进这一技术的科学转化。为了测试此类分子的成药可行性，该公司优先选择雄激素受体和雌激素受体这两个比较成熟的靶点。其中靶向雌激素受体的PROTAC分子，就是今日在3期临床试验中展现出临床获益的vepdegestrant（曾名为ARV-471）。由于它在前期临床试验中表现出选择性降解野生型和突变型雌激素受体的出色能力，辉瑞公司在2021年与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同打造这款PROTAC分子成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法。

除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解剂也取得了显著进展。去年，Arvinas与诺华（Novartis）就其针对雄激素受体的第二代PROTAC降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。此外，Arvinas针对LRRK2的蛋白降解剂ARV-102已进入1期临床试验，旨在治疗帕金森病。

▲药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力

作为业内靶向蛋白降解药物开发的重要赋能平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台，能力涵盖PROTAC、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS、以及DAC等主要分子类型。根据去年投资者开放日公布的信息，自2021年起，该平台已为靶向蛋白降解领域中66%的活跃公司提供了赋能合作。

展望未来，靶向蛋白降解剂有着更为深远的意义。正如这一领域的权威，丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授指出的那样，利用口服小分子去降解蛋白质，可以让科学家摆脱“可成药性”的束缚，真正思考哪些靶点能够最大程度地改变疾病进程。我们也期待看到更多蛋白降解药物能在临床上获得积极进展，造福广大患者。