女性的大脑老得慢，新研究发现抵抗认知衰退的“她力量”

▎药明康德内容团队编辑  

众所周知，女性的平均寿命一般要比男性长。流行病学调查显示，在60岁以后，男性的死亡可能性高于女性，多种癌症的发病率也呈现男高女低的现象。

神经科学家还进一步发现，在大脑的老化速度上，也是女性比男性更慢。近年来，使用新方法评估大脑年龄的一些研究指出，在表观遗传学指标上，女性多个脑区的“分子年龄”要比同岁数的男性更年轻；大脑的代谢年龄同样如此。在非痴呆症的情况下，老年女性的大脑似乎也普遍对认知衰退有更强的抵抗力。

图片来源：123RF

观察到这些现象，加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家Dena Dubal教授开始探索，保护大脑的“她力量”来自哪里。根据研究团队最近发表在《科学-进展》（Science Advances）的论文，女性比男性多的那条X染色体，或许是抵挡大脑老化的关键！他们基于小鼠实验发现，这条X染色体尽管通常被认为是“沉默”或者说“失活”的，但到了晚年阶段，上面的一部分基因却会重新“激活”，有助于减缓认知能力的衰退。

20世纪60年代，遗传学家Mary Lyon提出，雌性哺乳动物的每个细胞里，两条X染色体中有一条会随机失活，上面的基因不会被读取。如此一来，女性和男性的细胞内都只有一条活跃的X染色体，两性的X染色体连锁基因的表达量保持在相似的水平。后来的研究发现，沉默的X染色体并非百分比失活，约有20%~30%的基因会逃过这一机制，具体比例因人而异。而在衰老的性别差异中，这条“沉默的染色体”发挥的作用也在受到重视。

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在此次的研究中，科学家们巧妙地使用了两个品系的小鼠创造出一种杂交小鼠，基于两条X染色体上的不同等位基因进行品系特异性分析，追踪沉默的X染色体上有哪些基因没有失活。他们又进一步通过工程改造使其中一个品系的X染色体总是失活，从而更容易识别出这条染色体上“逃脱”失活的基因。

随后，研究人员检查了杂交小鼠的大脑海马，通过单细胞核测序等方法分析各类脑细胞中的基因表达。和以往的结果一致，本应沉默的那条染色体上，有3%~7%的基因以某种方式在雌性小鼠的脑细胞中表达。更有趣的是，比较年轻小鼠和老年小鼠有明显表达差异的那些基因，有大约20个基因来自本应沉默的X染色体。

▲分析小鼠海马细胞基因表达的方法示意图（图片来源：参考资料[1]）

这些老年小鼠的年龄换算为人类的话，大约是65岁，正是记忆等大脑认知功能出现衰退的阶段。而在它们负责学习和记忆的关键脑区——海马，有一些年轻时并不活跃的基因却随着年龄增加而重新激活，意味着什么呢？

于是，研究人员进一步按细胞类型逐个分析了这些重新激活的基因，发现它们的已知功能大多与认知有关，一些已知的突变类型会导致智力障碍。比如，在神经元中表达的Ftx基因，产生长非编码RNA，可以抑制海马神经元的程序性死亡。还有在多种细胞类型中显著表达升高的Plp1基因，编码的蛋白脂蛋白是构成髓鞘的主要成分之一，由于髓鞘是神经网络快速传递信号的重要结构，PLP1发生突变时可能导致髓鞘形成低下和智力障碍。

Plp1不仅是小鼠海马中随年龄增长而重新激活最明显的X染色体基因，论文还进一步指出，分析人类志愿者捐献的脑组织，同样发现老年女性的海马旁回中，也可以看到PLP1的表达升高。

那么，额外表达这些X染色体基因是否可以帮助老化的大脑抵挡认知衰退呢？为了测试这种可能性，研究人员做了一个初步的实验，利用转基因的方法将Plp1基因送入衰老小鼠的海马，使其细胞增加Plp1的表达。结果显示，无论是雌性还是雄性，大脑都会受益于Plp1的表达增加，在行为学测试中显现出认知能力的改善。

▲在产生髓鞘的少突胶质细胞中提高Plp1的表达，可以改善老年小鼠的大脑认知功能（图片来源：参考资料[1]）

这些结果让研究人员推测，将来或许通过干预措施增强X染色体上的PLP1基因等，可以作为减缓大脑认知衰退、甚至是逆转老年痴呆的一种方法？当然，这些可能性还需要后续一系列工作的探索。但正如论文通讯作者Dubal教授在《自然》对这项研究的报道中所说的那样，“知道沉默的X染色体不会一直沉睡，这是一种范式的转变。”