Talaromyces marneffei(马尔尼菲篮状菌)曾经叫 Penicillium marneffei (马尔尼菲青霉菌)。
马尔尼菲蓝状菌(T. marneffei)是一种热二态性真菌,原产于泰国北部、越南、缅甸、香港、台湾、中国南部和印度东北部。竹鼠 (Rhizomys sinensis) 是天然的宿主。
T. marneffei具有复杂的真菌学生长状态,在其整个生命周期中形成多种细胞类型,包括分生孢子、菌丝和酵母。
T. marneffei 感染于 1956 年首次在竹鼠中观察到 [1-2],首次报告的人类自然感染病例发生在 1973 年[3]。
随着 HIV 大流行的出现,报告的感染人数随后有所增加。自 1990 年代以来,T. marneffei感染已成为流行地区 (见上述)HIV 感染者最常见的继发真菌病之一。
到 2022 年年中,34 个国家报告了超过 288,000 例 T. marneffei 感染 病例(图 1),占 HIV 感染者的总体患病率为 3.6%[3-5]
(因不明原因,微信禁止发表原图,建议读者阅读参考文献的图)
图1,T. marneffei 感染的流行情况,参考6
到 2020 年代,全球 34 个国家报告了 Talaromycosis 病例。泪滴形状的颜色代表 T. marneffei 感染病例数的范围;蓝色、棕色、珊瑚色、红色和黑色分别表示 <5、5 至 10、10 至 20、20 至 100 和 >100 感染。
红色、橙色和绿色星号分别代表T. marneffei 感染流行的主要国家、T. marneffei 感染有可能成为流行的国家,以及输入性的流行性T. marneffei 感染国家。
括号中的数字表示截至 2022 年年中每个国家诊断的T. marneffei 感染病例数。此为图1的注解。
在中国(包括香港)、越南、泰国和印度,HIV 感染者中T. marneffei 感染的患病率为 0.1% 至 26.7%,死亡率为 8% 至 40% [4]。
中国大约 99% 的T. marneffei 感染发生在南部地区。其中,超80% 是在 HIV 感染者中发现的 [7]。
广西共有 16.1% 的 HIV 阳性者同时感染了 T. marneffei,这些人的病死率 (25.0%) 远高于未感染 T. marneffei 的人 (13.8%)[8] 。
广东 HIV 感染者继发感染 T. marneffei 的比例为 9.5% 至 18.8% [9-10],病死率为 14.0% 至 25.09% [4,11]。
T. marneffei是一个在易感染病原体。但,人类感染与直接接触或食用其无关。职业接触农作物和牲畜是一个危险因素,该病的发病率在雨季增加 30%-50%[12-15]。
肺是主要的入口。雨季的湿度很可能为真菌生长创造了有利条件,当生态位受到干扰时,雾化颗粒会被吸入。Talaromyces marneffei 可通过淋巴和血行播散传播到其他器官[16-18]。
值得注意的是,医生们也应该注意到,最近在上述流行区域内,非HIV感染者的 Talaromyces marneffei 播散感染病例数也在增多。这可能是跟原发性免疫缺陷、自身免疫性疾病或血液系统恶性肿瘤有关。
图2,T. marneffei 分生孢子是主要传染繁殖体,参考6
感染 T. marneffei 的 HIV 阳性 (~89.9%) 和 HIV 阴性 (~10.1%) 的各自占比。
T. marneffei 不再只是一种仅与 AIDS 相关的疾病。易感的 T. marneffei的 HIV 阴性个体的CD4细胞计数通常大于 200 个细胞/μL。
HIV 感染者的基因型 TLR2 rs1339 和 rs7656411 多态性更常与T. marneffei感染相关。
HIV 阴性人群的东南亚人群里 HLA-DR*15:02/16:02 和 HLA-DQ*05:01/05:02 易感染T. marneffei 。此为对图2的解释
目前发现HIV阴性的 T. marneffei感染者有:
“抗 CD20 单克隆抗体 (MAb)、JAK抑制剂、索拉非尼” 治疗的血液、肿瘤患者 [19]。 抗干扰素 γ (抗 IFN-γ) 抗体的患者 [20]。
2004 年,抗 IFN-γ 自身抗体诱导的免疫缺陷在泰国和菲律宾首次被描述[21-22]。抗 IFN-γ 自身抗体的存在与东南亚人群中的 HLA-DR*15:02/16:02 和 HLA-DQ*05:01/05:02 单倍型显著相关 [23-24]。
最近注意到这种关联在中国人群中特别强烈 [25],表明在流行地区具有这种 HLA 类单倍型的非 HIV 感染人群可能面临更高的 T. marneffei 感染风险。
除上述疾病外,一些儿童先天免疫缺陷也带来“T. marneffei 播散感染高风险 ” 。如 CD40L 缺陷、常染色体显性遗传 (AD) 高免疫球蛋白 E (hyper-IgE) 综合征、IL-12/IFN-γ 轴缺陷和其他未知特异性免疫缺陷,越来越多地与HIV阴性的 T. marneffei 播散感染相关[26] 。
由于疾病的严重程度和不良结果, HIV 阴性中的病死率要高得多,尤其是在那些几乎没有典型体征和症状的个体中。中国报告称,HIV 阴性患者的死亡率超过 32%;未感染 HIV 的儿童的死亡率要高得多,在某些情况下达到 55%[27] 。
因此,医生必须对HIV阴性的T. marneffei 播散感染 有高度警惕性;要仔细斟酌其背后可能的免疫缺陷疾病。比如,抗 IFN-γ 自身抗体阳性、IL-12/IFN-γ 轴缺陷病人。
实际上,这些疾病不但带来 T. marneffei 播散感染高风险,还可以带来非结核分枝杆菌高风险、结核感染高风险等等[28]。
(后续将进一步研讨 抗 IFN-γ 自身抗体阳性、IL-12/IFN-γ 轴缺陷等疾病)
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