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复旦大学附属肿瘤医院叶定伟/朱耀/黄胜林：PARP抑制剂联合抗雄激素药物用于前列腺癌新辅助治疗

CellPress细胞科学

2025-03-14 17:00发布于北京CellPress细胞科学官方账号

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AI划重点 · 全文约5091字，阅读需15分钟

1.复旦大学附属肿瘤医院叶定伟/朱耀/黄胜林教授团队在Cell Reports Medicine发表了一篇关于前列腺癌新辅助治疗的研究论文。

2.该研究首次评估了氟唑帕利联合阿比特龙新辅助治疗高危局限性前列腺癌的疗效、安全性及生物标志物。

3.综合病理响应率(pCR/MRD)为46%，2年生化无进展生存率为53%。

4.研究结果显示较优的疗效，同时安全可控，为后续研究的开展奠定了基础。

5.未来研究需进一步优化治疗策略，平衡疗效与安全性，并通过精准的生物标志物筛选和个体化治疗，提升患者的长期生存和生活质量。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

医学

Medicine

2025年3月7日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟/朱耀/黄胜林教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文，题为“Neoadjuvant Fuzuloparib Combined with Abiraterone for Localized High-Risk Prostate Cancer (FAST-PC): A Single-Arm Phase 2 Study”。这是全球首个PARP抑制剂联合抗雄激素药物用于前列腺癌新辅助治疗的临床研究（ChiCTR2100046198, NCT05223582）。

该研究通过前瞻性的Ⅱ期临床试验设计，评估了氟唑帕利联合阿比特龙新辅助治疗高危局限性前列腺癌患者的疗效与安全性。综合病理响应率（pCR/MRD）为46%，2年生化无进展生存率为53%。该研究显示出较优的疗效，同时安全可控，并且探索了与治疗敏感/耐药相关的生物标志物，有望为后续研究的开展奠定基础。

局部高危前列腺癌患者术后易复发转移，传统新辅助雄激素剥夺治疗虽可降低切缘阳性率，但生存获益有限。近年研究提示雄激素受体抑制剂联合PARP抑制剂在转移性前列腺癌中具有协同作用，但其在早期高危患者中的疗效及安全性尚不明确。复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、朱耀教授团队牵头开展FAST-PC研究，首次评估氟唑帕利联合阿比特龙新辅助治疗局部高危前列腺癌的疗效、安全性及生物标志物，为优化治疗策略提供新证据。

本研究为单臂II期试验，纳入35例初治高危患者（NCCN极高危占比91%），接受6周期氟唑帕利（150mg bid）+阿比特龙（1000mg qd）+ADT治疗后行根治性前列腺切除术。主要终点为病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD）。结果显示，意向治疗人群的联合病理缓解率达46%（95%CI: 29%-63%），其中pCR率9%，MRD率37%；2年无生化进展生存率为53%，2年无转移生存率达94%。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率为23%，以贫血（6%）和肝功能异常（6%）为主，未显著影响手术实施。

基因组分析揭示关键生物标志物：携带双等位HRR通路或BRCA2变异的患者PSA下降更快（P=0.001），且治疗后MYC扩增显著减少（P<0.001），提示其可能为联合治疗敏感性标志。转录组分析显示，治疗后残留肿瘤呈现上皮-间质转化（EMT）和AP-1通路激活特征，或为耐药潜在机制。

FAST-PC研究首次证实PARP抑制剂联合抗雄激素药物在局部高危前列腺癌中的可行性及初步疗效，病理缓解率显著高于历史抗雄激素药物单药数据，且安全性可控。研究提出的双等位HRR变异筛选策略及EMT耐药机制，为后续试验设计奠定基础。

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授、朱耀教授，复旦大学生物医学研究院&附属肿瘤医院黄胜林研究员为本文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科张挺维博士，王备合主治医师为共同第一作者。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请朱耀教授进行了专访，请他为大家进一步解读。

CellPress：

请您简要介绍本研究的背景及发现？

朱耀教授：

根治性前列腺切除术是临床局限性前列腺癌患者的标准治疗方法。然而，具有高风险特征的个体，在术后面临较高的生化复发和转移风险。这些患者，尤其是淋巴结受累的患者，最有可能从强化治疗策略中受益。奥拉帕利，他拉唑帕利，尼拉帕利等PARP抑制剂已获得美国食品药品监督管理局的批准，可与抗雄激素药物联合使用，作为具有同源重组修复基因缺陷或BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的一线治疗。然而，关于抗雄激素药物和PARP抑制剂联合治疗的大部分研究都集中在转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，针对早期前列腺癌的研究有限。对前列腺癌生物学的研究进展表明，PARP抑制剂和抗雄激素药物的结合可能会产生协同作用。且有证据表明，无论基因组改变如何，这种组合都可以显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的放射学无进展生存期，尽管对没有BRCA突变的个体的获益程度仍存在争议。

氟唑帕利作为国产PARP抑制剂，已在中国获批用于治疗高级别、铂敏感、复发性卵巢癌。本研究旨在评估氟唑帕利联合阿比特龙作为局限高危前列腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。此外，本研究旨在确定治疗效果的潜在预测生物标志物，并探索药物耐受持久细胞的基因组特征，从而为指导和优化未来的临床试验提供全面的证据。结果显示：35例患者中，3例达病理完全缓解，13例达微小残留病灶，总病理缓解率为46%；PSA中位降幅达99.9%，术后中位随访16.2个月，2年无生化进展生存率为53%，2年无转移生存率为94%。研究提示该方案安全性可靠，有较好的疗效，可显著降低肿瘤负荷，相关生物标志物探索也为未来的耐药研究提供了可能的方向。

CellPress：

新辅助治疗在局限高危前列腺癌中的价值如何？

朱耀教授：

在局限高危前列腺癌的治疗策略中，新辅助治疗的必要性一直存在争议，主要基于三点考虑：第一，能否改善长期生存？传统雄激素剥夺虽降低切缘阳性率，但未显著延长生存；二代抗雄激素药物虽提高病理缓解率（6.4%-30%），但生存转化证据不足。第二，安全性问题：新辅助治疗可能增加副作用负担，而部分患者通过手术/放疗即可治愈。第三，个体异质性：患者反应差异大，需精准筛选获益人群。

然而，尽管有这些可能的争议与挑战，我认为新辅助治疗在局限高危前列腺癌治疗中仍有其值得探索的价值。首先，新辅助治疗有可能通过早期的系统性干预，减少手术后的局部复发和远处转移。虽然现有证据未能明确显示新辅助治疗对长期生存的显著改善，但它可能为部分患者提供一种多模式治疗的机会，特别是在高危患者中，联合使用二代抗雄激素药物或其他靶向疗法可能能够延缓疾病进展。其次，分层治疗可能优化新辅助治疗的获益人群，前列腺癌的生物学异质性提示了个体化治疗的必要性。通过精细的分子分型或基于肿瘤特定特征的生物标志物，可以识别出哪些患者最有可能从新辅助治疗中获益。最后，随着新药物和组合治疗策略的快速发展，新辅助治疗领域正在经历变革。免疫疗法、PARP抑制剂等新兴疗法的引入为新辅助治疗提供了新的可能性。未来的研究可能会探索这些新药物与传统治疗的联合应用，从而进一步优化新辅助治疗的效果。

CellPress：

局限高危前列腺癌新辅助治疗的最新进展及挑战？

朱耀教授：

随着新型药物的研发和临床应用，局限高危前列腺癌的新辅助治疗策略在近年取得了显著进展，尤其是在二代抗雄激素药物和新兴靶向药物的探索方面。新一代抗雄激素药物如恩扎卢胺、达罗他胺、阿帕他胺和瑞维鲁胺等在新辅助治疗中的应用引起了广泛关注。与传统的雄激素剥夺疗法相比，二代抗雄激素药物能够更强效地抑制雄激素信号通路，从而对局限高危前列腺癌产生更强的抗肿瘤效应。多个临床试验显示，二代抗雄激素药物在新辅助治疗中能够显著提高病理反应率，降低肿瘤负荷，部分患者甚至达到病理完全缓解。这些药物已逐步成为新辅助治疗的主流选择之一。其他新兴靶向药物如PARP抑制剂等在前列腺癌的治疗中展现出很大潜力，包括本研究在内的一系列研究均正在评估其在新辅助治疗中的应用前景。

然而，挑战依然存在。首先，尽管新辅助治疗在病理缓解方面取得了显著进展，但其对长期生存的影响仍缺乏足够的随访数据支持。其次，前列腺癌的生物学异质性使得不同患者对新辅助治疗的反应差异显著，如何通过分子标志物精准筛选获益人群仍是关键问题。本研究通过基因组分析发现，双等位HRR基因突变（特别是BRCA2突变）与更快的PSA下降显著相关，提示这些患者可能从PARP抑制剂联合治疗中获益更多。此外，研究还发现治疗后MYC扩增显著减少，且细胞增殖相关通路（如E2F、G2M和MYC通路）显著下调，而耐药细胞则表现出上皮-间质转化（EMT）和AP-1通路的激活，这为未来克服耐药机制提供了新的研究方向。

同时，新辅助治疗的副作用和生活质量影响仍需关注。本研究中，23%的患者出现了3级及以上不良事件，主要为贫血和肝功能异常。此外，PARP抑制剂可能诱发克隆性造血异常，增加血液系统疾病的风险。因此，未来的研究需进一步优化治疗策略，平衡疗效与安全性，并通过精准的生物标志物筛选和个体化治疗，提升患者的长期生存和生活质量。

作者介绍

叶定伟

教授

叶定伟，主任医师，教授，博士生导师。复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科学科带头人，泌尿肿瘤MDT首席专家，上海市泌尿肿瘤研究所所长，复旦大学前列腺肿瘤研究所所长，中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任，中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会(CACA-GO)主任委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会主任委员，中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会(CACA-GU)前任主任委员，中华医学会泌尿外科学分会(CUA)肿瘤学组副组长兼中国前列腺癌研究协作组(CPCC)主任委员，CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员，CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员，上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员，NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱瘤亚洲诊治共识专家委员会委员，晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员、亚太前列腺瘤学会(APPS)前任主任委员，亚太冷冻外科学会副会长。

擅长前列腺癌，肾癌，膀胱癌等泌尿男生殖系统肿瘤以手术为主的全程化精准治疗，依据中国人群解剖特点和每年逾千例手术经验，融合国内外最新治疗理念，独创性的应用“复肿技法”结合最先进的手术机器人系统根治性切除肿瘤，最大程度上保留器官功能，同时实现了泌尿肿瘤患者生存率和生活质量的“双高”。

主持国家级、省部级科研基金60余项，发表论文704篇(SCI429篇)，主编、主译专著9本，发明专利38项。以第一完成人获上海市科技进步一等奖2项、教育部科技成果一等奖二等奖各1项、上海市医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖一等奖，二等奖各1项。获选国家卫健委有突出贡献中⻘年专家，吴阶平泌尿外科医学奖，药明康德生命化学研究奖，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，上海工匠称号，全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院特殊政府津贴。

朱耀

教授

朱耀，主任医师，教授，博士生导师。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任，Journal of Clinical Oncology编委，Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委、MDT Perspective专题负责人，国际泌尿资讯播客GUCast特约顾问，中国抗癌协会青年理事会副理事长，中国临床肿瘤学会理事、前列腺癌专家委员会秘书长，全球睾丸肿瘤研究组（GTCSG）专家组成员。

近五年来以第一/通讯作者身份在European Urology、Nature Reviews Urology、Med、Journal of NCCN、Clinical Cancer Research、EJNMMI等发表学术论文40余篇。承担国家自然科学基金5项，获评上海东方英才计划拔尖人才，上海市优秀学术带头人，上海高校特聘教授（东方学者），上海市“医苑新星”杰出青年医学人才等人才项目。获得上海市青年科技启明星计划、复旦大学十大医务青年、复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章、复旦大学“十佳百优”优秀青年医生等奖项及荣誉。

黄胜林

研究员

黄胜林，研究员。复旦大学生物医学研究院PI，附属肿瘤医院双聘教授，博士生导师，国家“万人计划”青年拔尖人才计划获得者。长期从事肿瘤诊疗新靶点的发现和作用研究，建立了一序列RNA测序、生物信息方法和数据库（exLR-seq, ASJA, EV-origin, NeoDesign, exoRBase, RJunBase, GepLiver），提出并发现了癌症中存在丰富的肿瘤特异转录本TSTs，解析了外泌体/细胞外囊泡RNA组分及其在癌症中的应用。迄今发表SCI论文100余篇，H-index 57，被引超过1.4万次，申请发明专利八项，承担国家重点研发课题和国家自然科学基金等科研项目。任Cellular Oncology和Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids杂志副主编。