一箭双雕，减缓肿瘤生长：清华郑撼球团队反义寡核苷酸疗法登《自然》子刊

学术经纬

2025-03-19 10:01发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.清华大学郑撼球团队在《自然-癌症》期刊发表论文，提出反义寡核苷酸(ASO)靶向MALT1可克服肿瘤对免疫检查点抑制剂(ICI)疗法的抵抗。

2.研究发现，MALT1通过双重机制促进肿瘤免疫逃逸，包括切割PD-L1的mRNA和激活NF-κB信号通路。

3.为此，研究团队提出使用ASO技术同时靶向MALT1的死亡结构域和副半胱天冬酶结构域。

4.临床前小鼠肿瘤模型研究显示，通过ASO靶向MALT1能显著减缓肿瘤生长，提高ICI疗法的响应度和疗效。

5.该研究为克服ICI疗法局限性提供了潜在策略，体现了应用ASO靶向MALT1的临床应用治疗前景。

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▎药明康德内容团队编辑

在肿瘤治疗领域，近年来以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）取得了里程碑式的突破。然而，ICI疗法的效果因人而异，大部分肿瘤患者无法产生有效应答，产生应答的患者也很难长期获益。究其原因，肿瘤细胞内在的免疫逃逸信号以及具有免疫抑制性的肿瘤微环境都是阻碍ICI疗法的关键因素。

因此，要充分发挥ICI疗法的临床潜力，建立一个能同时抑制肿瘤细胞内在免疫逃逸信号和降低肿瘤免疫微环境抑制性的新策略有望成为重要的突破口。

3月12日，清华大学基础医学院郑撼球团队在《自然-癌症》（Nature Cancer）期刊发表论文提出，通过反义寡核苷酸（ASO）靶向MALT1（黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白），能够同时实现对PD-L1的抑制和肿瘤微环境的重塑，克服肿瘤对ICI疗法的抵抗，显著抑制肿瘤生长。

MALT1是淋巴细胞活化必需的一种蛋白酶，已被发现是治疗多种B细胞淋巴瘤富有希望的创新靶点。并且作为一种位于酪氨酸激酶BTK下游信号的蛋白酶，正在开发的一些抑制剂也将MALT1作为备选靶点，以便对现有BTK抑制剂产生抗药的癌症患者可以获得新的治疗手段。

与以往研究关注MALT1促进癌细胞增殖的作用不同，此次研究着重揭示了MALT1参与免疫逃避的机制。研究人员首先通过肿瘤细胞与CD8 T细胞共培养体系下的CRISPR-a筛选，鉴定出MALT1是导致肿瘤细胞抵抗CD8 T细胞杀伤的内在免疫逃逸信号。随后通过小鼠肿瘤模型分析和单细胞测序技术等，研究人员发现MALT1还能介导肿瘤细胞促进巨噬细胞的增殖和M2型极化，从而增强肿瘤微环境的免疫抑制性。

具体机制来说，MALT1一方面利用蛋白酶活性切割底物ROQUIN1和ROQUIN2，阻止它们降解PD-L1的mRNA，从而上调肿瘤细胞PD-L1的表达，导致肿瘤细胞抵抗CD8 T细胞杀伤。另一方面，MALT1通过其死亡结构域结合BCL10，参与肿瘤细胞中CARD-BCL10-MALT1复合物的形成，激活NF-κB信号通路，促进肿瘤细胞分泌CSF1、PGE2、CXCL1等因子。这些因子的分泌能促进肿瘤相关巨噬细胞的增殖，并使它们极化为M2型巨噬细胞，加剧肿瘤微环境的免疫抑制性，促进肿瘤免疫逃逸。

▲MALT1工作模式图（图片来源：研究团队提供）

由于MALT1通过双重机制促进肿瘤免疫逃逸，靶向MALT1必须同时抑制其蛋白酶活性和死亡结构域功能。鉴于现有的MALT1抑制剂仅能抑制蛋白酶活性，并不能限制其死亡结构域功能，研究作者提出了使用ASO技术同时靶向MALT1的死亡结构域和副半胱天冬酶结构域。

在患者肿瘤样本和临床前小鼠肿瘤模型中的实验结果显示，利用ASO靶向MALT1成功抑制了MALT1的双重作用。临床前小鼠肿瘤模型研究还表明，通过ASO靶向MALT1能显著减缓肿瘤的生长，提高ICI疗法的响应度和疗效。

论文作者指出，如何克服ICI疗法的局限性是当前肿瘤免疫研究领域的热点问题，该研究表明靶向MALT1可作为克服ICI耐药性的潜在策略，同时体现了应用ASO靶向MALT1的临床应用治疗前景。

清华大学基础医学院、分子肿瘤学全国重点实验室、山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心的郑撼球研究员为论文的通讯作者。清华大学基础医学院已毕业（2019级）的陶榆玮博士为论文的第一作者。清华大学基础医学院林欣教授团队和蓝勋副教授团队、清华大学化学系喻国灿助理教授团队、中国医学科学院肿瘤医院周海涛教授团队和刘嘉琦副主任医师团队为该研究提供了技术指导、数据分析、ASO系统递送和病人样本收集等帮助。本研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划等项目基金的支持。

参考资料：

[1] Yuwei Tao et al., Targeting both death and paracaspase domains of MALT1 with antisense oligonucleotides overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors. Nature Cancer (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s43018-025-00930-5

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