肺炎链球菌（Spn）堪称人类健康的 “劲敌”，它是社区获得性肺炎（CAP）、肺炎球菌、败血症和脑膜炎等侵袭性肺炎球菌病（IPD）的主要病原体。全球范围内，5 岁以下儿童中 5% 的死亡都归咎于肺炎球菌感染 ，这一数据触目惊心。而且，肺炎链球菌十分 “狡猾”，它能在 5 - 90% 健康人的鼻咽部 “安营扎寨”，随时可能引发疾病。其多糖荚膜作为关键的毒力因子，就像一层坚固的 “盾牌”，帮助细菌抵御补体攻击和吞噬细胞的捕杀，从而在人体内肆意妄为。
为了对抗肺炎链球菌，科研人员研发出了肺炎球菌多糖疫苗（PPVs）和肺炎球菌结合疫苗（PCVs）。PPVs 出现得较早，从 20 世纪 70 年代起，陆续有包含 6 - 23 种血清型荚膜多糖的 PPVs 问世。目前，23 价 PPV 在许多国家被广泛使用，主要推荐给 65 岁及以上的老人，以及 2 - 64 岁有慢性心血管疾病、糖尿病等合并症的人群。然而，PPV23 存在诸多局限性，它对免疫受损个体的效果不佳，无法预防 CAP，也不能减少非侵袭性肺炎的发病，对 2 岁以下儿童更是无效，还无法产生免疫记忆、降低细菌携带率。
鉴于 PPVs 的不足，PCVs 应运而生。PCVs 将荚膜多糖与载体蛋白结合，成功克服了 PPVs 的不少缺点，逐渐成为预防肺炎球菌病的主力军。从最早的 7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7），到后来的 10 价（PCV10）、13 价（PCV13）、15 价（PCV15）和 20 价（PCV20）疫苗，每一次升级都代表着预防能力的提升 。这些疫苗的出现，在全球范围内显著降低了侵袭性肺炎球菌病的发病率，对公共卫生事业贡献巨大。
表1 针对多种Spn血清型的许可肺炎球菌多糖疫苗（PPVs）和肺炎球菌结合疫苗（PCVs）
在预防公共卫生领域，肺炎球菌结合疫苗一直是抵御肺炎链球菌感染的重要防线。
近年来，随着对肺炎链球菌研究的不断深入，肺炎球菌结合疫苗也在持续发展与变革。在过去的22年中，针对越来越多的肺炎链球菌类型（7价、10价、13价、15价、20价）的多价疫苗已经获得许可。尽管非疫苗血清型的出现，使用多糖-蛋白结合疫苗在减少侵袭性肺炎球菌病的发病率方面发挥了关键作用。尽管取得了成功，但仍需要对肺炎球菌疫苗进行持续改进。例如，尽管某些血清型已被纳入肺炎球菌结合疫苗，但仍存在一些挑战。特别是，肺炎链球菌3型在几个国家仍然是侵袭性肺炎球菌病的主要原因。Glycoconjugate Journal 期刊发布的一项报告了对已许可的肺炎球菌结合疫苗和其他目前处于临床开发阶段的疫苗候选物的优势和劣势的深入修订。
在肺炎球菌结合疫苗的研发和评估过程中，科研人员运用了多种科学方法。从实验室的基础研究，到临床试验的严格验证，每一个环节都严谨有序。
在实验室里，研究人员深入分析肺炎链球菌的结构、血清型分类，以及多糖荚膜的化学组成和免疫特性。通过对不同血清型多糖的结构解析，了解它们与人体免疫系统的相互作用机制，为疫苗设计提供关键依据。比如，研究 1 型、3 型、5 型等血清型多糖的结构特点，就能明白为什么针对这些血清型的疫苗效力存在差异。
图1 肺炎链球菌1型荚膜多糖重复单元的示意表示
→4)-α-D-GalpA2/3Ac-(1→3)-α-D-GalpA-(1→3)-D-AAT-α-Galp-(1→
图2 肺炎链球菌5型荚膜多糖重复单元的示意表示
图3 肺炎链球菌血清型3荚膜多糖重复单元的示意图
→3)-β-D-GlcpA-(1→4)-β-D-Glcp-(1→
临床试验则是评估疫苗效果的重要环节。像 PCV7、PCV13 等疫苗在上市前，都经过了大规模的临床试验。研究人员会招募不同年龄段、不同健康状况的志愿者，将他们随机分组，分别接种试验疫苗和对照疫苗（如已有的 PPV 或其他 PCV）。通过观察接种后的免疫反应、感染发生率等指标，来评估疫苗的免疫原性、有效性和安全性。
在研究 PCV13 对肺炎球菌的影响时，会跟踪接种疫苗的儿童，收集中耳液样本，分析其中肺炎链球菌的血清型分布，对比接种前后的变化，以此判断疫苗对肺炎球菌的预防效果。
此外，在评估疫苗对不同血清型的保护效力时，会采用吞噬细胞杀菌（OPK）检测等方法，测量疫苗诱导的功能抗 CPS 抗体水平。还会通过比较不同疫苗诱导的免疫反应，如抗体滴度、抗体的交叉反应性等，来综合评估疫苗的优势和劣势。
疫苗的显著优势
降低侵袭性疾病发病率：PCVs 的广泛应用大大降低了侵袭性肺炎球菌病的发病率。以 PCV7 为例，在美国，自 2004 年引入后，1 岁以下儿童的 IPD 发病率降低了 77%，1 岁儿童降低了 83%，2 岁儿童降低了 73% 。PCV10 和 PCV13 的出现，进一步扩大了血清型覆盖范围，减少了疫苗类型的鼻咽部定植，产生了群体免疫效果。在南非，PCV 的使用使儿童中青霉素耐药肺炎球菌病的发病率减少了 82%，由青霉素敏感菌株引起的疾病减少了 47%。
减少耐药感染：PCVs 不仅能预防感染，还在减少耐药感染方面发挥了重要作用。美国首次使用 PCV 五年后，2 岁以下儿童中由多重耐药（MDR）菌株引起的 IPD 减少了 84%，65 岁以上成人中由青霉素耐药 IPD 减少了 49%。这对于应对日益严重的抗菌药物耐药问题意义重大。
部分预防非侵袭性疾病：PCV15 和 PCV20 等更高价的疫苗在减少非侵袭性疾病方面也初显成效，如急性肺炎球菌、非菌血症性肺炎和鼻窦炎等。虽然不能完全消除这些疾病，但在一定程度上降低了其发病率，减轻了患者的痛苦和医疗负担。
疫苗存在的劣势
部分血清型效力不足：尽管 PCVs 总体效果显著，但针对某些血清型的效力仍不尽人意。
1 型肺炎链球菌多糖胶囊（Spn-1）在体内的免疫反应较为复杂，虽然它可以通过 MHC-II 途径激活 T 细胞，但市售结合疫苗对其诱导的功能抗 CPS 抗体水平较低，这可能与制造过程中多糖的化学修饰有关，比如 D-AAT 部分的化学衍生化以及多糖解聚等。
5 型肺炎链球菌（Spn-5）在与载体蛋白结合时存在稳定性问题，其多糖重复单元中的 Sugp 残基在还原胺化反应中容易发生转化，影响疫苗的免疫原性。
血清型 3 更是一个棘手的问题，尽管被纳入 13 价肺炎球菌结合疫苗，但由 Spn-3 分离株引起的疾病发病率并未下降。它产生大量荚膜且不与细菌表面共价连接，导致抗体杀菌能力降低，而且其病例携带者比例高，疾病严重程度高，对疫苗的有效性构成了巨大挑战。
交叉保护有限：肺炎球菌血清型众多，虽然部分血清型之间存在结构相似性，理论上可以产生交叉保护，但实际情况较为复杂。以血清型 6 为例，6B 可以诱导与 6A 交叉反应的抗体，但并非所有抗 6B 抗体都具有功能性交叉反应。
Spn-19A 和 Spn-19F 多糖结构相似，但接种只含 19F 的疫苗后，19A 引起的感染反而增加，说明二者之间的抗体交叉保护存在问题。血清型 10 各变体之间的交叉反应性也很复杂，目前还没有完全明确其机制。
图4 肺炎链球菌血清型共享相似结构的示意图，预期应具有交叉保护：(A) Spn-6A 和 Spn-6B；(B) Spn-19A 和 Spn-19F；(C) Spn-10A, Spn-10B, Spn-10C 和 Spn-10F。
对粘膜部位感染效果不佳：基于荚膜的疫苗在对抗侵袭性疾病方面表现出色，但在粘膜部位（如肺炎和肺炎球菌）却显得力不从心。肺炎球菌会发生相位变异，在粘膜表面，细菌包膜化程度低，暴露的表面粘附素使得针对荚膜的抗体难以发挥作用。而且，细菌进入肺部后会脱落荚膜，进一步降低了疫苗的效力。在急性肺炎球菌（AOM）方面，PCV13 虽能减少部分血清型引起的发作，但整体上 AOM 的疾病负担仍然较高，像血清型 3 引起的 AOM 儿童数量并未因疫苗接种而减少。
成本与技术挑战：随着疫苗价数的增加，制造成本也不断攀升，这使得疫苗在发展中国家的广泛使用受到限制。而且，新疫苗中多糖血清型数量增多，给疫苗制造商在疫苗配方和产品释放的分析测试方面带来了巨大挑战，检测复杂性增加，需要开发新的检测方法和技术。
目前，肺炎球菌结合疫苗在预防肺炎链球菌感染方面取得了显著成效，但也面临着诸多挑战。血清型替代现象的存在，提示我们需要不断扩大疫苗的血清型覆盖范围，根据不同地区的血清型流行情况，优化疫苗配方。
在技术研发上，应继续探索创新，像 VAX-24 基于无细胞蛋白合成平台的尝试，通过新的结合方法提高疫苗效力、增加血清型覆盖范围。蛋白质荚膜基疫苗（PCMVs）、外膜囊泡（OMV）等新技术也展现出一定的潜力，有望为疫苗发展带来新的突破。同时，利用多重抗原呈递系统（MAPS）等技术，将肺炎球菌蛋白与 CPSs 结合，增强疫苗的保护效果，克服现有疫苗的一些局限性。
了解肺炎球菌结合疫苗的优势和劣势至关重要。在疫苗接种策略制定上，应根据不同地区的疾病流行特点、人群免疫状况，合理选择疫苗，提高疫苗的预防效果。要关注疫苗研发的新动态，积极推广新技术、新疫苗，为降低肺炎链球菌感染率、保障公众健康贡献力量。相信随着科研的不断深入，肺炎球菌结合疫苗将不断完善，在预防公共卫生领域发挥更大的作用。