肺癌精准治疗新利器！上科大团队揭示肺靶向递送关键蛋白“指纹图谱”

学术经纬

2025-03-23 10:31发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.上海科技大学生命科学与技术学院李剑峰课题组在国际期刊《先进科学》发表了关于肺靶向固体脂质纳米颗粒(LNPs)设计的新规则的研究论文。

2.该研究揭示了蛋白冠中富含RGD序列的蛋白质在肺靶向递送中的关键作用，为肝外靶向LNPs的设计提供新策略。

3.通过优化可电离脂质的设计，研究团队发现含三条尾部骨架的可电离脂质展现出优异的肺靶向性。

4.结果显示，利用新开发的肺靶向可电离脂质构建的LNPs用于递送mRNA，效率和安全性均更高。

5.本研究为新型肺靶向递送系统的设计和肺靶向递送的机制探究提供了新思路。

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▎药明康德内容团队编辑（来源：上海科技大学）

近日，上海科技大学生命科学与技术学院李剑峰课题组在国际期刊《先进科学》（Advanced Science）发表了题为“Lung-specific mRNA Delivery by Ionizable Lipids with Defined Structure-function Relationship and Unique Protein Corona Feature”的研究论文，报道了肺靶向固体脂质纳米颗粒(LNPs)设计新规则，同时揭示了蛋白冠中富含 RGD 序列的蛋白质在肺靶向递送中的关键作用，为肝外靶向LNPs的设计提供新策略。

mRNA药物作为一种新兴的药物类型，通过递送载体可以将体外合成的mRNA递送至细胞内，合成特定的治疗性蛋白用于疾病的治疗或者预防。与传统疗法相比，具有设计灵活、生成快速和安全性高的优点，在传染病、肿瘤疫苗和罕见病等领域展现出巨大的潜力。

LNPs是mRNA递送最有潜力的载体之一，尽管肝脏靶向的LNPs已被用于多款药物，但是肝外组织高特异性的、安全的递送系统还处于早期研究阶段，缺乏明确的肝外靶向LNPs设计规则。因此，研究肝外靶向递送LNPs的设计规则和靶向机制，对于肝外靶向递送系统的开发及其在非肝疾病上的应用至关重要。

针对这一问题，研究团队选定了LNPs中最关键的组分之一可电离脂质进行设计与合成，深入探究构-效关系。对可电离脂质的头部胺和尾部的结构、尾部的数量和碳链长度进行了探索，发现可电离脂质的尾部数量对器官靶向性起到决定性的作用，含三条尾部骨架的可电离脂质展现出优异的肺靶向性；对头部和尾部结构的进一步研究发现，可电离脂质头部上的N-甲基和尾部结构上的羟基对肺靶向递送效率也有影响。最终确定了一种以三条链为骨架，头部携带N-甲基、尾部携带羟基的可电离脂质具有最佳的肺靶向递送效率。

安全性进行评估结果显示，与经典方法构建的肺靶向递送系统相比，利用新开发的肺靶向可电离脂质构建的LNPs用于递送mRNA，效率和安全性均更高。

▲肺靶向LNPs的设计及介导LNPs肺靶向递送关键蛋白的示意图。（图片来源：原始论文[1]）

研究接着选定了不同器官靶向能力的LNPs，系统分析了这些LNPs表面吸附的蛋白冠 “指纹图谱”，结果表明，除了广泛报道的玻连蛋白（vitronectin）外，其他富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列的蛋白，如纤维蛋白原（fibrinogen）和纤连蛋白（fibronectin）等蛋白丰度也显著增加。RGD片段通常作为细胞外和血液基质中黏附蛋白的细胞识别位点。这一结果揭示了富含RGD片段的蛋白与LNPs的肺靶向递送具有潜在的关联。

本研究提出了全新的肺靶向可电离脂质设计规则，同时揭示了富含RGD片段的蛋白对LNPs肺靶向递送的重要作用，为新型肺靶向递送系统的设计和肺靶向递送的机制探究提供了新思路。

本文第一作者为上海科技大学李剑峰课题组助理研究员何小燕、博士生曹燕和硕士生王润元，李剑峰教授为通讯作者，上海科技大学为第一完成单位和通讯单位。

原始论文：

[1] Lung-Specific mRNA Delivery by Ionizable Lipids with Defined Structure-Function Relationship and Unique Protein Corona Feature. Advanced Science (2025). https://doi.org/10.1002/advs.202416525

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