缓解铂类药物和 PARP 抑制剂耐药！复旦大学/上海交通大学合作发文：有前景的癌症治疗新策略

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2025-03-23 14:40发布于上海转化医学网官方账号

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【导读】化疗耐药性仍是卵巢癌（OC）治疗中的主要障碍，因为许多患者最终会对铂类化疗和/或PARP产生耐药性。

3月21日，复旦大学/上海交通大学研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“HIF-1α-induced long noncoding RNA LINC02776 promotes drug resistance of ovarian cancer by increasing polyADP-ribosylation”，本研究中，研究人员发现长链非编码RNA LINC02776 是铂类耐药的关键因素。在铂类耐药的卵巢癌（OC）中观察到 LINC02776 的表达升高，并且其表达水平可作为卵巢癌患者的独立预后因素。从功能上看，沉默 LINC02776 可降低卵巢癌细胞的增殖和 DNA 损伤修复能力，从而在异种移植小鼠模型和具有获得性化疗耐药性的患者来源类器官（PDO）模型中增强对铂类药物和聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）的敏感性。此外，铂类耐药组织中高表达的缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）进一步刺激 LINC02776 的转录。研究结果表明，靶向LINC02776 是一种很有前景的治疗策略，适用于对铂类药物或 PARPi 产生耐药性的卵巢癌患者。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70244

研究背景

根据 2020 年全球癌症统计数据，全球新诊断出 313959 例卵巢癌（OC），导致 207252 例相关死亡。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是上皮性卵巢癌（EOC）最常见的组织学亚型，70%的病例在晚期才被诊断出来，预后不良。目前针对这种病症的标准治疗方法通常包括减瘤手术，随后使用含铂药物进行化疗；然而，铂耐药性的出现仍然是一个持续的临床挑战。最近，PARP 抑制剂（PARPi）在一线化疗有反应的晚期卵巢癌患者中广泛用于维持治疗，这引发了担忧，即在治疗后的下一年内可能会出现对铂类药物和 PARPi 的双重耐药性。因此，阐明铂类药物和/或 PARPi 耐药性的机制，并制定优化联合治疗的策略，具有重要的临床意义。

LINC02776 在铂耐药性卵巢癌患者中表达上调

为了鉴定与化疗耐药相关的长链非编码 RNA（lncRNAs），研究人员对来自铂敏感（n = 10）和铂耐药（n = 9）卵巢癌组织样本的 RNA-seq 数据进行了全转录组分析。分析揭示了在铂耐药组织中有 5 个上调和 46 个下调的 lncRNAs。功能富集分析表明，差异表达基因（DEGs）主要参与与药物代谢调节、铂类药物耐药、干细胞多能性、细胞外囊泡和细胞增殖相关的通路，这支持了RNA-seq 数据的可靠性。为了进一步验证这些差异表达 lncRNAs 的发现，研究人员建立了顺铂（DDP）耐药的 A2780 细胞系。比较了 A2780-DDP 细胞与其亲代细胞中 5 个上调 lncRNAs的表达水平。除了 LINC01829 之外，其余四种长链非编码 RNA（lncRNAs）的表达模式与 RNA 测序数据一致。其中，LINC02776 在铂耐药组织和 A2780-DDP 细胞中的表达量增加幅度最大。此外，敲低 LINC02776 显著抑制了顺铂处理下的细胞增殖。通过 RNAScope、RNA 原位杂交和核质分离实验对 LINC02776 进一步表征发现，LINC02776 分布于细胞质和细胞核中。组织表达谱分析表明，LINC02776 在正常组织中表达水平较低，但在睾丸中表达较高，这凸显了其作为治疗靶点的潜力。随后，研究人员评估了 LINC02776 在卵巢癌（OC）组织和细胞系中的表达情况，发现铂耐药患者和相应的顺铂耐药细胞系（A2780-DDP 和 SKOV3-DDP）中其表达上调。尤其是，LINC02776 水平较高的患者总生存期（OS）较短。多变量回归分析证实，LINC02776 是卵巢癌（OC）患者总生存期（OS）的独立预测因子。此外，对 7 名铂耐药复发患者和 7 名铂敏感复发患者的原发肿瘤和二次手术肿瘤组织进行配对分析表明，LINC02776 在铂耐药复发肿瘤中显著上调（p = 0.0019），而在铂敏感复发肿瘤中显著下调（p = 0.0488；图 1H）。综上所述，这些发现表明 LINC02776 在铂耐药卵巢癌中显著上调，可能成为卵巢癌患者的有前景的预后生物标志物和治疗靶点。