1.南开大学团队发现雷公藤红素能诱导“癌王”铁死亡，有望成为治疗胰腺癌的新选择。
2.研究首次发现可溶性耐药相关钙结合蛋白(sorcin)可以抑制铁死亡，其表达水平与胰腺癌患者的生存期和肿瘤分期呈正相关。
3.通过筛选天然产物，研究人员发现雷公藤红素可以与sorcin直接结合，破坏sorcin与PAX5的相互作用，从而诱导肿瘤细胞铁死亡。
4.实验结果显示，雷公藤红素可以剂量依赖性抑制胰腺癌细胞增殖和迁移，并在细胞来源的小鼠异种移植和患者来源的异种移植模型中验证了其作用。
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铁死亡不同于细胞凋亡、坏死和自噬，是一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，是细胞代谢和氧化还原稳态失衡的拮抗结果。虽然铁死亡的概念2012年才被首次提出，但是已经被发现在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等致病机制中发挥作用，具有非常重要的研究价值。
随着研究深入，科学家们发现，一些对常规疗法有耐药性，或者具有高转移潜能的癌细胞容易发生铁死亡，基于铁死亡的癌症治疗可能成为治疗某些恶性肿瘤的新选择。
胰腺癌的总体发病率和死亡率还在上升，而单一靶向治疗和大多数联合治疗对胰腺癌的预后依然爱莫能助。来自南开大学的张泉教授团队深入探讨了胰腺癌发生发展过程中的细胞铁死亡机制。
研究首次发现，可溶性耐药相关钙结合蛋白（sorcin）可以抑制铁死亡，其表达水平与胰腺癌患者的生存期和肿瘤分期呈正相关。具体来说，sorcin与PAX5相互作用，降低ALDH1A1泛素化水平，从而抑制铁死亡。
他们还在天然产物中筛选出抑制sorcin与LAX5相互作用的雷公藤红素（celastrol），可以诱导胰腺癌细胞的铁死亡。
研究发表在《血液学与肿瘤学杂志》上。
Sorcin已经被证明通过各种关键信号通路（ERK、MAPK/ERK、PI3K/Akt等）来调节肿瘤的发生、侵袭和迁移。研究人员对TCGA数据库中sorcin的表达情况进行了分析，发现高sorcin水平患者的总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无进展生存期（PFS）和无复发间隔（RFI）明显低于低sorcin水平患者。并且，sorcin水平与胰腺癌临床分期之间存在相关性，表达水平较高与组织学分级较高有关。这些结果提示，sorcin可能参与了胰腺癌进展。
sorcin在癌组织中过表达
蛋白质组学分析显示，sorcin敲低后FBXL12表达显著增加。在胰腺原发性癌组织和癌旁组织中，FBXL12低水平表达与较差的DSS、OS、RFI、PFS等显著相关。
GO分析结果表明，sorcin的主要功能可能是通过与蛋白质和转录因子相互作用实现的。因此，研究人员推测sorcin会与一些调控FBXL12转录的转录因子结合。通过分析FBXL12启动子核心区，研究人员推测PAX5是调控FBXL12表达的主要转录因子。胰腺癌细胞免疫荧光染色显示，sorcin敲低促进了PAX5核转位，而sorcin过表达则抑制了PAX5核转位。
在胰腺癌细胞系中，低sorcin表达导致ALDH1A1水平显著降低，胰腺癌细胞迁移和迁徙率受到抑制，而sorcin过表达导致ALDH1A1水平显著增加。免疫共沉淀分析表明，FBXL12与ALDH1A1存在直接相互作用。
FBXL12介导ALDH1A1泛素化
ALDH1家族在脂质过氧化过程中起着重要作用，sorcin表达水平降低后，细胞脂质ROS水平明显升高，可以观察到线粒体出现铁死亡的典型形态特征；FBXL12介导ALDH1A1泛素化，FBXL12敲低或增加ALDH1A1表达水平，可以抑制sorcin敲低引起的脂质ROS水平升高和铁死亡。
综合以上结果，sorcin表达升高可以通过抑制PAX5核转位，降低FBXL12表达，从而减少ALDH1A1泛素化，降低脂质ROS水平，最终抑制铁死亡，促进胰腺癌进展。Sorcin可能是寻找新型铁死亡诱导剂的突破口。
机制模型示意图
接下来，研究人员对304种天然产物进行了筛选，发现雷公藤红素（celastrol）可以与sorcin直接结合，破坏sorcin与PAX5的相互作用，促进PAX5核转位，从而诱导肿瘤细胞铁死亡。评估雷公藤红素对胰腺癌细胞的细胞毒性，发现雷公藤红素可以剂量依赖性抑制胰腺癌细胞增殖（包括PANC-1、Capan-2、AsPC-1PaTu8988T细胞）和迁移（PANC-1、AsPC-1和Capan-2）。
研究人员还在细胞来源的小鼠异种移植（CDX）肿瘤模型和患者来源的异种移植（PDX）模型中验证了雷公藤红素的作用。两种模型都证明雷公藤红素可以降低体内胰腺癌肿瘤体积和重量。
雷公藤红素抑制模型小鼠的肿瘤生长
总的来说，研究证明，sorcin在胰腺癌患者组织中过表达，并通过与PAX5相互作用，抑制胰腺癌细胞的铁死亡。天然产物雷公藤红素通过直接结合sorcin蛋白，破坏了sorcin与PAX5的相互作用，最终诱导胰腺癌细胞铁死亡。雷公藤红素有希望成为铁死亡药物的天然化合物，而破坏sorcin-PAX5相互作用可能是癌症治疗的一种潜在策略。
参考文献：
Ding Y, Bai Y, Chen T, et al. Disruption of the sorcin‒PAX5 protein‒protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer. J Hematol Oncol. 2025;18(1):27. Published 2025 Mar 7. doi:10.1186/s13045-025-01680-8
本文作者丨王雪宁