氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑... 三唑类药物有何区别，临床如何选择？

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2025-03-25 19:00

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2024 年《柳叶刀·感染病学》杂志发表综述文章，分析估算全球真菌病发病率和死亡率相关数据，该研究表明全球每年有超过 655 万人遭到真菌病威胁，造成约 375 万以上患者死亡，其中 255 万死亡病例与真菌病直接有关。全球侵袭性曲霉菌病（IA）预估发病率已从每年 20 多万例上升至 200 多万例，新增慢性阻塞性肺疾病和肺癌病例。IA 预估死亡率约为 1803000 例（85.2%），其中 72% 归因于曲霉病 ^[1]。因此，有效防治曲霉病降低患者发病率及死亡率很关键。三唑类药物作为抗曲霉菌的主导药物，有必要了解其特性及临床定位。

三唑类药物的抗菌谱比较

三唑类抗真菌药物主要通过抑制真菌细胞膜上的 C14-α-羊毛固醇去甲基化酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，引起毒性产物 14-α-甲基固醇蓄积，导致真菌细胞膜通透性增加和生长繁殖阻断。三唑类药物几乎对所有的念珠菌（氟康唑对耳念珠菌、光滑、克柔天然耐药）及隐球菌、曲霉菌（氟康唑除外）非常敏感。泊沙康唑和艾沙康唑对毛霉菌具有优良的抗菌活性，伊曲康唑和伏立康唑对马尔尼菲蓝状菌抗菌效果较好。并且三唑类对双向真菌也有良好的抗真菌活性 ^[2]。

表 1 三唑类药物的抗菌谱 ^[2]

0：无活性；±：活性不确定；+：有活性；++：强活性

三唑类药物药动学参数比较

除伊曲康唑和泊沙康唑口服生物利用度相对较低外，其它 3 种唑类的口服生物利用度均达 90% 以上，泊沙康唑与高脂饮食同服生物利用度可达 87%。氟康唑蛋白结合率最低，其次是伏立康唑。另外 3 种唑类蛋白结合率均接近 100%。氟康唑表观分布容积只有 0.7 L/kg，能渗透至各体液当中，而其余 4 种表观分布容积较大，血液中分布少，但广泛分布于组织中。氟康唑和伏立康唑的脑脊液透过率较高，可用于中枢神经系统真菌感染的治疗。其余 3 种脑脊液透过率极差。所有三唑类均通过肝酶代谢，氟康唑几乎以原型从尿液排泄，可用于尿路感染，其它 4 种部分通过尿液、粪便排出 ^[3,4]。伏立康唑半衰期较短，需一天两次给药，其余 4 种半衰期较长，可实现一天一次给药。

表 2 三唑类药物的药动学特点

三唑类药物的药物相互作用

5 种三唑类药物都是 CYP3A4 酶系统的重要抑制剂，当三唑类药物开始和停用时，需要对潜在相互作用进行评估。与伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑相比，氟康唑和伊曲康唑是一种相对温和的 CYP3A4 抑制剂，而伏立康唑最容易发生相互作用，因为它对 CYP2C8/9 和 CYP2C19 有额外的抑制作用。艾沙康唑、伊曲康唑和伏立康唑也是 CYP3A4 的底物。因此，一些重要的 CYP 酶诱导剂，如利福平、利托那韦、卡马西平、苯巴比妥等，会显著减少三唑类药物暴露 ^[5]。即使泊沙康唑不通过 CYP 酶系统代谢，而是通过其他肝脏途径代谢，也与利福平显示出显著相互作用。三唑类药物与西罗莫司、特非那定、阿司咪唑、西沙比利、奎尼丁、匹莫齐特等 CYP3A4 酶底物及麦角生物碱连用可以升高上述合用药物的浓度。因此，药物相互作用可能对某些患者安全有效使用三唑类构成严峻挑战。临床使用三唑类必须警惕潜在药物相互作用造成严重不良反应的风险。

表 3 三唑类药物的 CYP 和 P-糖蛋白抑制剂和底物

-：无；+：弱；++：中度；+++：强

三唑类药物指南共识推荐及临床应用

国内外抗真菌治疗相关指南和专家共识，对三唑类抗真菌药物都有不同程度的推荐，临床可以依据不同推荐程度和疾病状态选择合适的三唑类药物。

表 4 三唑类药物在权威指南/共识中的推荐

三唑类药物的安全性及治疗药物监测

三唑类药物有其独特的毒副作用，特别是在长期治疗中。研究发现，伏立康唑与两性霉素 B 脱氧胆酸盐比较，44.8% 接受伏立康唑治疗的患者出现短暂的视觉障碍，6.6% 出现幻觉或意识模糊，8.2% 出现皮肤反应。三唑类均存在肝毒性，与伏立康唑相比，艾沙康唑的肝毒性发生率较低。伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑（艾沙康唑引起 QT 间期缩短）可能增加具有高危因素的患者发生尖端扭转型室性心动过速的风险，如长 QT 综合征或同时使用其他 QT 延长剂，如多非利特或索他洛尔。另外，长期使用三唑类会引起周围神经病变。此外，伏立康唑还与光敏性和光毒性有关，患者长期使用可能发展为皮肤癌 ^[5]。长期使用伏立康唑的另一个潜在并发症是骨膜炎的发展，而泊沙康唑还可能与假性醛固酮增多症有关，表现为高血压、低钾血症和碱中毒。三唑类无明显肾毒性，对于肾功能损伤患者，除氟康唑需调整剂量外，其余 4 种均无需调整剂量，但可能需要调整剂型，如伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑的静脉制剂因含有环糊精，建议肾功能不全患者选用口服制剂。因此，临床使用中需要了解三唑类毒副作用，规避药物不良反应，同时开展治疗药物监测。指南推荐伏立康唑治疗目标谷浓度 0.5～5 mg/L^[18^]，伊曲康唑治疗目标谷浓度 1～5 mg/L，泊沙康唑预防目标谷浓度 ≥ 0.5 mg/L、治疗目标谷浓度＞ 1 mg/L ^[19,20]。氟康唑、艾沙康唑无需常规开展治疗药物监测。

审核：中国医大附属盛京医院副主任药师刘晓东

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