1.2022年，全球III期Clarity AD试验证实仑卡奈单抗可有效延缓AD进展，改变AD治疗与研究格局。
2.瑞典乌普萨拉大学Lars Lannfelt教授是国际著名神经生物学专家，他发现“瑞典突变”和“北极突变”，确定Aβ在AD发病中的关键作用。
3.为此，Lannfelt教授团队开发了一系列特异性检测方法，成功筛选并优化出能够专一识别并中和可溶性Aβ寡聚体的抗体，最终发展成为仑卡奈单抗。
4.仑卡奈单抗的获批对AD治疗理念产生根本性转变，推动早期筛查、个性化医疗和全方位综合干预。
5.未来，AD研究将继续关注提高药物递送效率、深入研究多重致病机制以及早期筛查与个性化医疗。
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是人类社会目前最具挑战性的神经退行性疾病之一，长期以来缺乏能有效延缓或逆转病程的疗法。据《中国阿尔茨海默病报告2024》数据，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数高达1699.0827万例，严重影响人民健康。然而，近30年来，AD临床研究一直鲜有突破。直至2022年，全球III期Clarity AD试验证实仑卡奈单抗可有效延缓AD进展。Clarity AD试验结果甫一公布，在国内外AD学界立即引起轰动，认为该项试验是AD治疗研究的一个里程碑，将改变AD治疗与研究格局。Clarity AD的阳性结果还证明了β淀粉样蛋白（Aβ）学说在AD发病中的重要地位。
瑞典乌普萨拉大学Lars Lannfelt教授是国际著名神经生物学专家，他深耕于AD的遗传学与蛋白学研究，历经数十年艰苦探索与实践，从早期家系调查到发现“瑞典突变”和“北极突变”，确定了Aβ在AD发病中的关键作用，并进一步推动针对可溶性Aβ的仑卡奈单抗成功上市。
Lars Lannfelt教授近期接受《NEJM医学前沿》专访，详细介绍了全球首款靶向Aβ的AD疾病修饰治疗药物仑卡奈单抗的研发历程，重点解析了其靶点选择及独特药物机制，并基于临床证据，分享了关于AD长期治疗的深刻见解。
我之所以关注瑞典这一特定家族，主要是因为该家族世代相传存在AD病例，并且患者通常在较早年龄便出现显著的认知衰退症状。此外，家族成员的临床表现高度一致，这提示我们其中可能存在遗传学上的共同因素。因此，我们收集了他们的血样，并对APP基因（编码Aβ前体蛋白，与Aβ相关的关键区域）进行DNA测序分析，以寻找可能的致病突变。
在最初的基因筛查阶段，由于当时尚未普及高通量测序技术，我们只能依赖Sanger测序、PCR扩增和克隆技术，一步步对基因序列进行详尽分析。这一过程既漫长又充满挑战。在当时的科研环境下，我们需要克服实验室人力、经费及技术手段的局限性。然而，团队成员凭借专注与耐心，在对数百个家族样本的分析过程中，最终成功鉴定出“瑞典突变”。
发现“瑞典突变”后，我们继续在其他家系中开展筛查，并鉴定出另一种突变——“北极突变（Arctic mutation）”。随后，我们围绕这两个突变展开了深入的生化研究，重点探讨突变对Aβ生成及聚集的影响。研究发现，“瑞典突变”能够显著提高Aβ的生成水平，而“北极突变”则促进可溶性Aβ寡聚体（protofibrils）的形成。这些发现进一步确立了Aβ在AD早期病理机制中的核心作用，并为后续的药物研发提供了重要的理论基础。
在众多与AD相关的生物标志物中，斑块长期以来备受关注。而您最终选择可溶性Aβ作为仑卡奈单抗的靶点，这一决策背后的研究证据和理论考量是什么？相较于斑块，可溶性Aβ在AD的病理进程中具有哪些更关键的影响，使其成为更具潜力的治疗靶点？
斑块（指脑内大量不溶性Aβ沉积）长期以来被视为AD的重要病理特征，然而研究发现，斑块负荷与患者临床症状的严重程度并不总是呈正相关。例如，一些患者尽管大脑中存在大量斑块，但其认知功能下降的程度并不完全与斑块的数量匹配。这一现象提示，斑块本身可能并非导致神经元损伤的直接元凶，而其他形式的Aβ可能在病理进程中发挥更关键的作用。
相较之下，可溶性Aβ（尤其是中等大小的寡聚体）被认为具有更强的神经毒性，能够更直接地损害突触功能并导致神经元退行性变。在实验研究中，我们发现可溶性Aβ寡聚体（亦称“原纤维前体”或protofibrils）能够显著诱导神经元发生毒性反应。与单体Aβ或大分子纤维化斑块相比，可溶性Aβ寡聚体更容易与神经元相互作用，从而引发细胞损伤并加速病理进展。因此，我们认为针对这些可溶性Aβ聚集体，而非最终形成的斑块，是更具前景的治疗策略。
基于这一假设，我们团队开发了一系列特异性检测方法（如抑制型ELISA等），最终成功筛选并优化出能够专一识别并中和可溶性Aβ寡聚体的抗体。随后，我们通过抗体人源化等技术，使其具备临床应用的可行性，并最终发展成为仑卡奈单抗。这一策略的核心理念在于，早期干预可溶性Aβ聚集过程，以阻止AD的病理进展，而非仅仅清除晚期形成的斑块。
仑卡奈单抗的获批在多个层面带来了突破性变革：
1.治疗理念的转变
仑卡奈单抗首次在临床试验中明确了“靶向可溶性Aβ寡聚体”这一治疗策略的有效性，证实了在疾病早期阶段，Aβ寡聚体对神经元的毒性作用比斑块更具决定性。这一发现促使我们重新审视AD的发病机制，强调在可见斑块形成之前，干预Aβ相关病理过程的必要性。
2.早期治疗窗口的确立
临床试验数据显示，早期接受仑卡奈单抗治疗的患者获益更为显著，部分“超级应答者（super responders）”甚至表现出认知功能的部分改善。这一现象极大地鼓舞了业界，表明如果在疾病尚处于轻度甚至更早期阶段进行干预，可能有望延缓或阻止病程进展。这一结果推动了AD治疗策略向更早期筛查和干预方向发展，强调早期诊断的重要性。
3.药物研发模式的创新
仑卡奈单抗的成功再次验证了基于疾病核心分子机制进行精准抗体设计的可行性。这一案例为其他针对Aβ毒性结构或其他关键通路（如tau蛋白、神经炎症等）的药物开发提供了有力支持。此外，它也将激励科学家探索更多潜在的成药靶点，并推动个体化治疗策略的发展。
4.对行业的深远影响
从整个AD研究领域来看，仑卡奈单抗的获批为后续临床试验提供了信心和成功范例，鼓励更多企业和研究机构投入该领域。同时，它也推动了跨学科合作，例如人工智能辅助药物筛选、分子影像学在早期诊断中的应用等。
总体而言，仑卡奈单抗的成功不仅为AD患者带来了新的治疗希望，也为整个科研和医药行业提供了新的方向，重燃了针对神经退行性疾病的创新药物研发热潮。
在传统观念下，AD被视为一种不可逆的慢性神经退行性疾病，治疗主要集中于改善症状或延缓认知功能的下降。例如，胆碱酯酶抑制剂和美金刚等药物虽在一定程度上对部分患者有效，但其作用相对有限，无法根本改变疾病进程。
随着DMT药物（如仑卡奈单抗）的问世，AD的治疗理念正经历根本性变革，逐步向“病程干预、早期防治”的方向发展：
1.更早期、更精准的干预
未来，随着早期筛查和生物标志物监测技术的发展（如血液或脑脊液中的可溶性Aβ水平检测），我们或许能够在临床症状出现前便启动干预，避免大脑发生大范围神经元损伤。这将使AD的管理模式从“症状控制”转变为“病理预防”，实现更有效的疾病修正。
2.长期用药管理与可及性优化
目前，DMT药物仍以静脉输注为主，但若未来能开发出皮下给药等更便捷的给药方式，患者甚至可以在家中自行使用药物，从而降低医疗资源的占用，提高治疗的可及性。此外，长期用药策略的优化，如个体化给药方案、疗效监测和不良反应管理，也将成为未来治疗体系的重要组成部分。
3.全方位综合干预
疾病修正不仅仅意味着延缓病程，还需要涵盖患者生活质量的全面管理。例如：
认知与功能康复：早期康复训练、认知刺激疗法及个性化的认知训练方案。
心理与社会支持：情感支持、家庭照护指导、社会互动促进，以减轻患者及照护者的心理负担。
行为和并发症管理：针对行为心理症状（如焦虑、抑郁、睡眠障碍）的干预，以及AD相关共病（如代谢异常、心血管疾病）的综合管理。
因此，DMT的目标不仅是减缓疾病进展，更是要尽可能保护患者的认知、社交及心理功能，使其在更长时间内维持较高的生活质量。这种综合性治疗模式，标志着AD治疗从“对症支持”向“全病程管理”的根本性转变。
多年来从事AD研究，我深刻体会到这种疾病对患者及其家庭带来的沉重打击。过去，临床上可用的治疗手段极为有限，大多数药物只能在短期内部分维持患者的认知功能，但无法改变病程。许多家庭眼睁睁看着亲人的记忆逐渐流失，却束手无策，这种无助感让我更加坚定，要深入探索AD的发病机制，以期找到真正能够改变疾病进程的治疗方式。
其中，一位参加我们早期临床试验的女性患者让我印象尤为深刻。在接受治疗前，她已经无法认出自己的家人，言语表达混乱，日常交流变得极为困难。然而，在使用仑卡奈单抗一段时间后，她的状态出现了明显改善——她逐渐能够辨认亲人，甚至偶尔还能与家人开玩笑。尽管这种改善无法称之为“治愈”，但对于她和整个家庭而言，却是极为珍贵的变化。这一经历不仅验证了早期干预的潜力，也让我更加确信，我们的研究方向是正确的。
正是这些患者的故事，给予了我和团队持续探索的动力。每当看到他们因治疗而恢复部分认知和生活能力，我们就更加坚定，要不断推动科学进步，为更多AD患者带来真正的希望。
从当前研究趋势来看，有三个方向尤其值得关注，并有望带来重大突破：
1.提高药物对脑内靶点的递送效率
当前，药物进入大脑的最大障碍之一是血脑屏障。为克服这一难题，我们正在探索利用人工智能（AI）优化抗体结构，或借助“脑转运载体（brain transporter）”技术，增强药物穿透血脑屏障的能力。如果能在更低剂量下实现更高的脑内分布，将不仅提升治疗效果，还能降低潜在副作用，提高患者耐受性。
2.深入研究多重致病机制
尽管Aβ在AD的病理进程中占据核心地位，但磷酸化Tau、神经炎症、线粒体功能障碍等因素同样在疾病发展中扮演重要角色。未来的治疗可能不再局限于单一靶点，而是采取多靶点联合干预，以更全面地抑制病理过程，提高临床获益。例如，结合抗Aβ和抗Tau的双重抗体疗法，或联合靶向神经炎症的免疫调节剂，可能会成为新的治疗策略。
3.早期筛查与个性化医疗
如果能够结合先进的成像技术（如淀粉样蛋白和Tau PET扫描）、生物标志物检测（如血液或脑脊液中的Aβ和p-Tau）、基因测序以及AI辅助诊断技术，我们将能够更早、更精准地识别高风险人群，并制定个体化干预方案。未来，AD的管理模式或将从“疾病治疗”向“风险预测+精准预防”转变，使患者在病变尚未显现严重症状前就能接受有效干预。
虽然真正的“理想治疗”——即完全逆转所有病理进程并恢复受损认知——仍然需要更长时间的研究和探索，但我们正在逐步接近这一目标。随着对Aβ及相关病理机制的深入理解、早期干预策略的优化，以及新兴技术（AI、基因治疗、RNA干扰等）的快速发展，我们正一步步向更有效、更全面的治疗方案迈进。我相信，随着科研人员与临床医生持续投入、协同创新，AD的精准治疗时代正在向我们走来。
Lars Lannfelt 教授
自2001年起担任乌普萨拉大学分子老年病学教授并于2004年当选为瑞典皇家科学院院士。获得Bengt Winblad奖、乌普萨拉大学Rudbeck科学发现奖章、阿尔茨海默病研究Khalid lqbal终身成就奖和瑞典阿尔茨海默病基金会特级研究奖，阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）2024年的阿尔茨海默病治疗研究终身成就奖，表彰其在阿尔茨海默病科学发现和药物开发方面的开创性工作。源于Lannfelt教授研究对寡聚体/原纤维靶点的突破性发现及参与药物研发工作，抗体BAN2401（仑卡奈单抗）国际非专利名称Lecanemab的首字母“L”，正是取自Lannfelt教授的名字。
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