2025年4月1日，贝勒医学院神经科学系Jeffrey C. Magee在Nature neuroscience发表：Mechanisms of experience-dependent place-cell referencing in hippocampal area CA1，揭示了海马CA1区中经验依赖的位置细胞参照机制。
海马CA1区的位置细胞（PCs）既编码空间信息，也编码目标相关信息，以支持认知地图的构建。然而，这种参照机制及其与经验的关系尚不明确。在本研究中，通过固定头部的小鼠在跑步机上执行空间学习任务时，纵向记录了位置细胞的活动。在熟悉的环境中，CA1区的神经表征由大致相同比例的空间参照位置细胞和奖励目标参照位置细胞组成；然而，在暴露于新环境时，CA1区的表征主要以目标参照为主，因为空间参照的位置细胞会自适应地切换参照框架。通过记录细胞内膜电位发现单个CA1神经元同时接收空间参照和目标参照的突触输入，并且这些输入的比例与单个位置细胞的参照特性相关。此外，行为时间尺度上的突触可塑性塑造了位置细胞的参照特性。这些结果表明，依赖经验的突触输入调整塑造了位置细胞的参照特性，从而支持灵活的认知地图构建。
图一 在熟悉环境中，目标参照和空间参照的平衡编码
作者记录了成年头部固定的小鼠在执行一个依赖海马的目标导向空间学习任务中的神经活动。该任务是在一条线性跑步机上完成的，跑步机长180厘米（称为“belt A”），表面覆盖有独特的触觉线索，以帮助小鼠导航。小鼠需要在跑步机上奔跑，到达50厘米处时会获得蔗糖水奖励。经过训练后，小鼠通常会在奖励点之前表现出预期性的减速和舔舐行为，这表明它们已经成功学会了奖励的位置。接下来使用双光子钙成像技术记录CA1锥体神经元中表达GCaMP6f的细胞群体的活动。观察到每只小鼠中有大量位置细胞（PCs），这些细胞在特定位置表现出荧光增强。此外，这些位置细胞覆盖了整个跑步机轨迹，并且在奖励点附近密度显著增加。位置细胞根据其参考框架可分为空间线索参照、奖励目标参照和中间型三类。在熟悉环境中，这些位置细胞共同作用以支持连贯的空间表征，其中空间线索参照细胞分布在整个跑道并集中在非奖励区域，而奖励目标参照细胞则聚集在奖励点附近并在新的奖励位置后发生重映射。群体向量分析表明，空间和目标参照框架对整体空间编码的贡献相似，且两者可能存在竞争关系。此外，奖励本身并非引发奖励目标参照位置细胞顺序活动的必要条件，这进一步展示了位置细胞如何灵活适应环境变化以维持有效的空间导航能力。
图一 在一个陌生环境中以目标参照为主导的空间编码
接下来，作者继续研究经验如何影响CA1区域中空间参照和目标参照空间表征之间的平衡。训练了一组新的小鼠，在一条熟悉的跑步机（belt A，熟悉环境）上将奖励固定在50厘米处，然后让它们接触另一条覆盖着陌生触觉线索的跑步机（belt B，新环境）。在首次接触新环境的第一天，小鼠迅速调整了行为。新环境中位置细胞的表征也显示出在奖励点附近的过表达，这与熟悉环境中的情况相似。然而，新环境中的位置细胞具有较少的空间信息，并且试验间可靠性降低。为了理解空间相关参照框架（从熟悉到陌生外部线索的变化）如何影响CA1区域中空间参照和目标参照位置细胞的平衡，在第二条跑步机上按照之前的方法切换了奖励位置。小鼠的行为适应与之前相同，但与熟悉环境中空间参照和目标参照位置细胞比例相对平衡的情况形成鲜明对比，在新环境中，目标参照位置细胞的比例几乎是空间参照位置细胞的十倍。因此，在新环境中，偏好位置（PF）的位移显著偏向90厘米。值得注意的是，目标参照位置细胞覆盖了整个新环境。此外，中间型位置细胞的比例在熟悉和新环境中相似。在奖励位置切换前，新环境中的群体空间编码是可靠的，并在所有区域表现出以目标参照为主导的特性。因此，在该实验条件下，CA1区域的位置细胞表征在新环境中主要以目标参照为主。
图三 单个位置细胞同时接收目标参照和空间参照的突触输入
作者接下来通过记录小鼠在熟悉环境中跑步机上CA1锥体神经元的全细胞膜电位（Vm），探讨了控制位置细胞参照特性的机制，发现位置细胞同时接收目标参照和空间参照的突触输入，并在奖励位置变化后表现出不同的重映射模式。具体而言，目标参照型位置细胞的Vm斜坡发生了约90厘米的位移，而空间参照型位置细胞的Vm斜坡保持在原始PF附近。通过量化这两种输入的比例，研究揭示了它们相对比例决定了PF的初始位移距离。此外，大约46%的位置细胞表现出自发的长时间平台电位，表明行为时间尺度突触可塑性（BTSP）也在位置细胞重映射中发挥了作用。这些结果表明，CA1位置细胞的重映射特性至少部分由不同参照框架突触输入的动态重组决定，强调了突触输入动态调节在支持灵活空间导航中的关键作用。
综上所述，理解海马中不同参照框架（如空间和目标参照）的编码与提取机制，有助于深入认识认知地图的形成与使用。CA1位置细胞同时接收来自这两个参照框架的突触输入，并可能在CA1内首次实现这些信息的整合，生成一个综合且连贯的空间地图。此外，这种参照框架的混合程度依赖于动物的经验，提示存在某种机制将动物的具体经验与其认知地图的各个部分联系起来。因此，CA1位置细胞的重映射可能是由不同参照框架突触输入的动态重组所驱动的。
https://www.nature.com/articles/s41593-025-01930-5
