昨天，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了口服核苷类抗新冠病毒药物VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（PAXLOVID）用于伴有进展为重度风险的轻至中度新冠病毒感染者早期治疗的Ⅲ期临床研究成果，显示研究达到设计的非劣效终点，与PAXLOVID相比，VV116组的临床恢复时间更短，安全性更好。
VV116是我国科研人员研发的抗新冠病毒药物，可抑制病毒在人体内的复制，目前处于国际多中心Ⅲ期临床研究阶段。它的科学原理和技术路线是什么？国内外已获批上市或在研抗新冠药物主要有哪些技术路线？解放日报·上观新闻记者采访了华山医院药物临床试验机构常务副主任、主任药师张菁教授。
两条小分子药主流开发路线
张菁介绍，全球抗新冠小分子药物有两条主流开发路线，分别是3CL（3C样胰凝乳）蛋白酶抑制剂和RdRp（核糖核酸聚合酶）抑制剂。3CL蛋白酶和RdRp都是开发抗病毒药物的“保守”靶点，即目标很明确，能使新药研发的成功率较高。
3CL蛋白酶抑制剂是在新冠病毒复制的“前道工序”中发挥作用。3CL蛋白酶是新冠病毒复制过程中不可或缺的蛋白水解酶,没有它，病毒就不能在人体细胞中进行复制。而且3CL蛋白酶的氨基酸序列在已出现的多个新冠病毒变异株中，几乎没有变化，所以很适合作为药物靶点。如果开发出以此为靶点的抑制剂，就能在新冠病毒开始复制时将它们终结。
辉瑞公司研发的奈玛特韦片就是一种3CL蛋白酶抑制剂。其缺点是口服生物利用度比较低，进入人体后的消除半衰期只有约2小时。为了弥补这个缺点，辉瑞公司将奈玛特韦片与利托那韦片联用，组成PAXLOVID，使奈玛特韦抗病毒暴露量增加了数倍，消除半衰期也延长到约6小时，每天只要口服两次即可。然而，利托那韦容易与较多其他药物发生相互作用，所以使用这款处方药须严格遵循医嘱、适应证及禁忌症，避免服用后产生较大的副作用。
据介绍，辉瑞在20多个国家开展了十几项临床研究，对PAXLOVID完成了多项大系列Ⅲ期临床试验。其中一项研究显示，与安慰剂组相比，症状出现后3天内、5天内接受PAXLOVID治疗的患者的住院或全因死亡风险显著降低，且在随访中没有死亡病例。
盐野义制药株式会社和北海道大学合作研发的抗新冠口服药Ensitrelvir片，也是3CL蛋白酶抑制剂。与PAXLOVID不同，它不需要与利托那韦联用。近日，上海医药、上药控股分别与平安盐野义签署《战略合作框架协议》和《进口分销协议》。上海医药和盐野义将加速推动这款产品在中国的注册上市以及后续的商业化供应，让Ensitrelvir尽早惠及中国新冠患者。
呼吁加强抗新冠药物可及性
与3CL蛋白酶抑制剂不同，RdRp抑制剂是在新冠病毒复制的“后道工序”中发挥作用。作为病毒转录复制的核心组件，RdRp也是新冠病毒在人体内复制不可或缺的。新冠病毒感染宿主细胞后，其RNA（核糖核酸）依赖的RdRp复合体会利用这些RNA与细胞内的核苷酸原料，大量复制出子代RNA。子代病毒颗粒组装完成后，就从感染的细胞中释放出来。
瑞德西韦就是以RdRp为靶点的抗病毒药。VV116是瑞德西韦的衍生物，临床前的药物代谢动力学等研究显示，VV116具有很高的口服生物利用度，不像瑞德西韦那样只能通过静脉注射。它被口服吸收后，迅速代谢为母体核苷，这个核苷能在人体内各个组织广泛分布。
《新英格兰医学杂志》发表的研究显示，VV116的安全性较好。“该药口服吸收后，会迅速代谢为母体核苷（VV116核苷），它在体内组织体液中能广泛分布，经肾消除，不经肝酶代谢，不受肝药酶影响，所以预计药物间没有相互作用，临床应用时禁止用药会少。”张菁说，期待V116与安慰剂对照的临床试验数据早日公布，获得更多VV116有效性和安全性循证依据。
默沙东和瑞奇贝克联合研发的抗新冠病毒口服药莫努匹韦，也是一款RdRp抑制剂，已在多个国家获批上市。
张菁认为，无论是进口还是国产抗新冠病毒药物，其可及性都应尽快加强，让老百姓能在医院和药房买得到。目前看来，以3CL蛋白酶抑制剂、RdRp抑制剂为主要技术路线的口服小分子药物都能缩短新冠病毒在人体内复制的时间，改善感染者的体征和症状。